抗肿瘤药物研究与开发

第1部分研究现状与发展趋向
第1章恶性肿瘤治疗的病理药理学基础与新药研发
（甄永苏）311恶性肿瘤的基本特征3
111肿瘤性质的定义3
112肿瘤发生与发展过程的特征3
113肿瘤细胞的细胞生物学特征4
114癌基因和抑癌基因4
115肿瘤细胞增殖.分化与凋亡的特征5
116肿瘤细胞增殖的动力学6
117细胞分裂周期的调控7
118肿瘤生长曲线7
119实体性肿瘤的结构及肿瘤与间质的相互关系8
1110肿瘤间质的生成过程9
1111肿瘤生长的基本特征与肿瘤治疗9
12抗肿瘤药物及其作用机制10
121药物治疗肿瘤早期研究10
122抗肿瘤药物的来源10
123抗肿瘤药物在体内的过程与作用机制12
124药物靶点与药物作用机制13
125肿瘤对药物的敏感性14
126肿瘤的耐药性15
127抗肿瘤药物的毒性16
128肿瘤微环境与药物效应16
129抗肿瘤药物的综合效应17
13抗肿瘤新药的发现与研究18
131抗肿瘤新药的研究策略18
132抗肿瘤药物的分子靶点19
133抗肿瘤新药的来源21
134抗肿瘤新药的筛选与评价22
135抗肿瘤药物的研究趋向24
参考文献24
第2章肿瘤内科治疗的现状和展望（孙燕）26
21不同年代人类对肿瘤的认识26
211肿瘤是一类古老的疾病,但又和现代化相关26
212不同时代对肿瘤的认识不同,对诊断和治疗起决定性
作用26
22预防和治疗方面的进展28
221预防28
222治疗29
223重视康复和生活质量30
23肿瘤内科治疗的发展30
231内科治疗的历史回顾30
232内科治疗的水平31
233我国内科治疗肿瘤的发展31
24合理用药34
241综合治疗34
242细胞增殖动力学35
243根治的概念36
244剂量强度37
245剂量密度37
246给药途径37
247给药方法37
248给药个体化37
249克服耐药38
2410细胞凋亡和分化诱导38
25新世纪肿瘤治疗的动向39
251循证医学40
252个体化40
253标准化42
参考文献42
第3章肿瘤细胞侵袭和转移与药物治疗
（高进刘玉琴）4431概述44
32肿瘤细胞侵袭与转移的分类47
321肿瘤细胞侵袭的分类47
322肿瘤细胞转移模型分类47
323转移程度的分级49
33肿瘤细胞侵袭模型的建立和研究方法49
331体外瘤细胞侵袭模型的建立及研究方法49
332体内瘤细胞侵袭模型的建立及研究方法54
34肿瘤转移模型的建立和研究方法中应关注的问题57
341肿瘤转移模型建立的来源57
342建立肿瘤转移模型过程中常遇到的问题57
343转移模型建立和设计研究方法中值得探讨的问题58
35实验性手术切除原发瘤后局部复发及复发后转移模型的
建立59
36肿瘤细胞侵袭转移过程相关因素及作用机制60
361瘤细胞黏附与侵袭和转移的关系60
362细胞运动性与瘤细胞侵袭和转移65
363细胞外基质降解与瘤细胞的侵袭和转移的关系67
364血管形成与侵袭转移的关系73
37肿瘤细胞侵袭与转移的药物实验性治疗概况75
371概述75
372分类和要求75
373抗肿瘤侵袭.转移药物寻找途径及设计思路75
参考文献76
第4章肿瘤的基因治疗（顾健人李宗海）78
41基因治疗概述78
411基因治疗概念78
412基因治疗途径78
413基因治疗载体系统78
42肿瘤基因治疗载体78
421病毒基因治疗载体78
422非病毒基因治疗载体82
43治疗基因84
431酶/前体药物基因治疗84
432表达细胞周期调控基因和凋亡基因85
433下调对肿瘤发生发展有关的基因表达85
434细胞因子及免疫共刺激因子86
435肿瘤相关性抗原86
44肿瘤裂解性病毒86
441肿瘤裂解性腺病毒87
442肿瘤裂解性单纯疱疹病毒1型87
443肿瘤裂解性呼肠孤病毒87
444肿瘤裂解性痘病毒87
45肿瘤基因治疗临床试验的现状88
451肿瘤基因治疗临床方案88
452基因治疗的基因导入系统88
453肿瘤基因治疗所用的治疗基因88
46肿瘤基因治疗的靶向性问题89
461靶向基因导入89
462靶向转录91
参考文献91
第5章阻断癌变及癌症预防（程书钧乔友林）93
51癌变阻断的科学基础93
52营养与化学预防机制95
53有关的肿瘤预防药物96
531非甾体类抗炎药96
532钙制剂97
533β-胡萝卜素97
534视黄醇类98
535维生素E98
54判断疗效的生物标记98
55展望99
参考文献100
第6章中医药治疗肿瘤（朴炳奎李攻戍）101
61概述101
62中医药治疗肿瘤的临床运用及成绩101
621中医药的治疗内容101
622中医药治疗肿瘤的临床实践102
623中西医结合肿瘤治疗临床成绩104
63临床实验与基础实验研究105
631中药能提高机体抗癌机能105
632中药对机体内环境的调节106
633中药能诱导肿瘤细胞凋亡107
634中药在抗肿瘤细胞转移的研究108
635中药有可能逆转肿瘤细胞的多药耐药109
636调节肿瘤细胞信号通路110
637中医药肿瘤治疗与端粒酶111
64治疗肿瘤中药新药的研制与临床试验111
641中药的研究强调在传统中医药理论指导下进行111
642中药抗癌药与抗癌辅助药112
643药效学试验112
644毒理学试验112
645新药临床试验方案的设计和实施的要点112
65讨论与结语113
651继续坚持传统中医药理论的指导113
652继续研究和探索中医证型与治则113
653中医药治疗肿瘤的疗效评价标准急需制订114
654重视中医药提高机体抗癌机能和抗转移方面的研究114
655中医药在预防肿瘤.治疗癌前病变方面应受到重视115
656要提高和改善中药新药临床试验的水平115
657结语116
参考文献116
第7章肿瘤细胞耐药以及克服耐药性的途径
（金晶刘耕陶）11871经典多药耐药机制118
711P-糖蛋白118
712多药耐药相关蛋白121
713肺耐药相关蛋白121
714乳腺癌耐药蛋白122
72非经典的多药耐药机制123
721解毒活性增强123
722抗癌药物靶点调控的改变123
723DNA修复能力增强123
724凋亡通路受阻124
725某些癌基因的活化124
726蛋白激酶C125
73肿瘤耐药分子的相互关系125
74肿瘤多药耐药性的逆转125
741针对P-gp以及MDR1基因的逆转126
742针对MRP1的逆转剂127
743其他逆转耐药方法129
744中药多药耐药逆转剂的研究131
75肿瘤多药耐药逆转剂药理研究的基本方法和技术132
751体外多药耐药逆转药效学试验方法132
752针对逆转P-gp介导的耐药研究132
76结语137
参考文献138
第8章细胞周期调控与肿瘤治疗（邵荣光）140
81引言140
82细胞周期分子调控140
83细胞周期关卡分子调控142
831PI3K相关激酶在细胞周期关卡中的作用143
832p53和p21在G1-S关卡调控中的作用143
833Cdc25C在G2-M关卡调控中的作用143
834关卡效应因子Chk1和Chk2144
835p53在G2期关卡调控中的作用145
84靶向细胞周期动力学和细胞周期关卡途径的基本原理145
841癌基因病毒激活周期素依赖性激酶和失活细胞周期
关卡途径146
842G1-S转变途径在人肿瘤中的激活146
843细胞周期关卡途径在肿瘤细胞中的缺失147
844Ras/Raf信号途径对肿瘤细胞周期的影响148
85干预治疗剂及其策略148
851Cdk抑制剂148
852细胞周期关卡激酶抑制剂150
853其他位点干扰152
86以细胞周期为靶点的抗癌药物的寻找153
参考文献154
第9章干扰细胞微管与肿瘤治疗（蒋建东李建农）158
91微管的结构特点及相关功能158
911α和β微管蛋白的结构和功能158
912γ微管蛋白的结构和功能159
92微管的动力学特点159
93以微管为靶点的抗肿瘤药物研究161
931秋水仙碱类161
932长春碱类162
933紫杉醇类163
934结合新的位点的微管蛋白抑制剂163
94抗微管微丝抗肿瘤药物的分子机制研究164
941Bcl-2和Bax164
942caspase家族成员165
943PKA和PKC165
944MAPKs166
95抗微管微丝抗肿瘤药物的研究方向167
参考文献168
第10章免疫调节与肿瘤治疗（李电东梁越欣）171
101肿瘤免疫机制171
1011肿瘤抗原171
1012肿瘤免疫应答172
1013肿瘤免疫逃逸172
102细胞因子治疗173
1021白细胞介素173
1022干扰素174
1023肿瘤坏死因子和造血生长因子174
103以树突状细胞为基础的肿瘤免疫治疗175
104过继性细胞免疫治疗175
105单克隆抗体和免疫导向治疗176
106肿瘤疫苗治疗176
1061肿瘤细胞疫苗176
1062肿瘤多肽疫苗176
1063肿瘤核酸疫苗177
1064肿瘤基因工程疫苗177
1065抗独特型肿瘤疫苗177
1066其他177
107其他免疫调节剂治疗177
1071中药来源的免疫调节剂178
1072微生物来源的免疫调节剂180
1073人工合成的免疫调节剂181
参考文献181
第11章肿瘤的时辰疗法（何琪杨）183
111肿瘤时辰疗法的分子基础--昼夜节律183
1111肿瘤时辰疗法概述183
1112昼夜节律的概念183
1113昼夜调节蛋白和调节机制184
1114昼夜节律的信号输入过程185
1115昼夜节律的信号输出过程186
112昼夜节律对肿瘤发生和发展的影响186
1121昼夜节律与临床肿瘤发生的关系187
1122动物实验支持昼夜节律与临床肿瘤密切相关187
1123昼夜节律与细胞增殖及肿瘤血管生成188
113昼夜节律与抗肿瘤药物活性和毒性的关系189
1131昼夜节律对抗肿瘤药物的影响189
1132昼夜节律影响抗肿瘤药物活性和毒性的机制190
114肿瘤时辰疗法的临床应用191
1141肿瘤患者昼夜节律异常的检测191
1142昼夜节律的异常对临床治疗效果的影响191
115肿瘤时辰疗法的研究方法192
参考文献193
第2部分药物靶点与筛选方法
第12章生物信息学与高通量药物筛选
（杜冠华刘艾林）199121概述199
1211生物信息学的形成199
1212生物信息学与医药科学的结合200
1213生物信息学在药物发现中的应用201
122生物信息学与高通量药物筛选--药物靶点的发现202
1221药物靶点202
1222药物靶点发现的主要方式203
1223从基因库中搜寻药物靶点204
1224从基因组和蛋白质组中发现药物靶点205
1225结构功能预测与药物靶点的发现206
1226功能性信息的综合分析和研究可以发现药物靶点207
1227生物信息学与抗病原微生物药物靶点的发现207
123计算机辅助筛选--化合物数据库的筛选207
1231小分子化合物信息与虚拟筛选208
1232用于计算机辅助筛选的药物靶点209
1233计算机实施虚拟筛选的过程210
124新药发现的新策略--由基因到药物211
参考文献216
第13章作用于核酸大分子的药物（冼励坚江高峰）218
131烷化剂的发展218
132烷化剂的作用原理218
133烷化剂的毒副作用220
134常用的有代表性的烷化剂221
1341氮芥类221
1342亚硝脲类224
1343甲烷磺酸酯类225
1344乙烯亚胺类225
1345甲基化剂225
1346金属化合物226
135DNA损伤检测方法229
1351DNA加合物检测229
1352DNA断裂检测231
1353DNA交联检测232
1354DNA-蛋白质交联检测233
参考文献233
第14章抗代谢药物（徐峰）236
141作用于不同靶点的抗代谢药物236
1411二氢叶酸还原酶抑制剂236
1412胸苷酸合酶抑制剂238
1413二氢嘧啶脱氢酶抑制剂240
1414DNA聚合酶抑制剂240
1415嘌呤抗代谢物241
1416腺苷脱氨基酶抑制剂243
1417核苷转运抑制剂243
142抗代谢药物的筛选方法243
1421二氢叶酸还原酶活性测定方法243
1422胸苷酸合酶活性测定244
1423二氢嘧啶脱氢酶活性测定245
1424核苷转运抑制测定方法245
参考文献246
第15章DNA拓扑异构酶抑制剂（邵荣光）248
151引言248
152I型DNA拓扑异构酶及其抑制剂248
1521人源top1的构成249
1522哺乳动物核top1抑制剂250
153II型DNA拓扑异构酶及其抑制剂254
1531top2的结构和功能区254
1532真核细胞top2的催化循环过程和药物对它的影响255
1533真核细胞top2抑制剂255
154拓扑异构酶实验研究方法257
1541top1实验研究方法257
1542top2实验研究方法258
参考文献260
第16章细胞分化诱导剂（张宏印李电东）261
161肿瘤细胞分化及其调控261
162诱导肿瘤细胞分化的检测对象和方法262
1621细胞形态学观察262
1622细胞特有标志物的检测262
1623细胞功能及细胞行为的检测263
1624细胞大分子及其活性的检测263
1625细胞生化代谢的检测263
1626细胞周期的检测263
163肿瘤细胞分化诱导剂的研究进展263
1631细胞毒类药物264
1632维生素A类化合物270
1633丁酸酯类化合物273
1634其他分化调节剂275
参考文献279
第17章法呢基蛋白转移酶及其抑制剂
（孙云川陈晓光）282171Ras蛋白的法呢基化修饰282
1711Ras蛋白与肿瘤的关系282
1712Ras蛋白的法呢基化修饰283
1713蛋白异戊二烯转移酶超家族283
172法呢基蛋白转移酶抑制剂284
1721CA1A2X类似物284
1722假肽类似物285
1723非肽CA1A2X的类似物285
1724三环抑制剂285
1725法呢基焦磷酸酯类似物286
1726FPP.CAAX双底物抑制剂286
1727多酚羟基类化合物287
1728生物合成药物287
173FTIs抗肿瘤作用机制288
1731FTIs的作用靶点288
1732FTIs为何对正常细胞无明显毒性289
1733ras突变与细胞对FTIs反应性的关系289
1734FTIs作为放射增敏剂290
1735FTIs作为血管生成抑制剂290
1736FTIs与其他抗癌药物有协同作用290
1737肿瘤对FTIs的耐药性290
1738新型FTIs抗癌药的开发290
174检测法呢基蛋白转移酶的实验方法290
1741法呢基蛋白转移酶的部分纯化290
1742纯化法呢基蛋白转移酶291
1743法呢基蛋白转移酶活性测定291
参考文献291
第18章抑制血管生成的药物（甄红英）293
181血管生成的生物学基础293
1811肿瘤的生长是血管依赖性的294
1812血管生成表型的转换为肿瘤的快速增长提供了物质
基础294
1813新血管生成为肿瘤的生长提供旁分泌和持续刺激294
1814肿瘤细胞与毛细血管的结构关系294
1815肿瘤细胞与血管内皮细胞的相互作用295
1816血管生成的机制与潜在的药物靶点295
182抑制血管生成药物的筛选方法296
1821血管内皮细胞培养法296
1822鸡胚尿囊膜培养法298
1823免疫组织化学方法评估肿瘤组织中的内皮细胞298
183抑制血管生成药物的作用机制299
1831直接的血管生成抑制剂299
1832间接的血管生成抑制剂300
参考文献302
第19章基质金属蛋白酶抑制剂（王风强）303
191基质金属蛋白酶与肿瘤303
1911基质金属蛋白酶的结构功能及活性调控303
1912基质金属蛋白酶与肿瘤的关系306
1913基质金属蛋白酶作为肿瘤治疗的靶点308
192基质金属蛋白酶抑制剂的作用靶点和分类309
1921基质金属蛋白酶抑制剂及其作用靶点309
1922基质金属蛋白酶抑制剂的分类310
193基质金属蛋白酶抑制剂用于肿瘤治疗的临床前研究和临床
研究312
1931MMPI用于肿瘤治疗的临床前研究313
1932MMPIs用于肿瘤治疗的临床研究314
194基质金属蛋白酶抑制剂治疗肿瘤存在的问题和发展策略316
1941基质金属蛋白酶抑制剂研究存在的问题316
1942基质金属蛋白酶抑制剂的发展策略317
参考文献318
第20章放射增敏剂（孙新臣）322
201影响肿瘤放射敏感性的因素322
2011细胞增殖动力学322
2012放射损伤的修复323
2013氧效应324
2014与放射敏感性相关的基因324
202放射增敏剂的定义.分类及研究特点325
203放射增敏剂体外研究技术326
2031MTT方法326
2032离体细胞存活曲线327
2033多细胞球体的存活曲线330
204放射增敏剂整体研究技术330
2041可移植性实体瘤的应用331
2042实体瘤的整体试验方法与评价指标331
2043整体实验离体分析333
205放射增敏剂研究进展333
2051乏氧增敏剂的研究及进展333
2052谷胱甘肽抑制剂的研究及进展334
2053细胞周期调控剂的研究及进展335
2054国产中草药的研究及进展336
参考文献337
第21章生化调节剂（黄云虹甄永苏）338
211引言338
212抗肿瘤生化调节剂的作用靶点338
2121高剂量甲氨蝶呤救援剂338
2122以核苷转运为靶点的生化调节剂340
2123药代动力学调节剂342
2124作用于细胞周期关卡的调节剂343
2125作用于转录调节因子的调节剂345
2126作用于分子伴侣的调节剂346
2127作用于细胞膜药物转运系统的调节剂347
213相关筛选方法和指标348
2131肿瘤细胞核苷转运实验348
2132动物移植性肿瘤实验348
2133药物联合作用效果评价指标348
参考文献349
第22章免疫毒素（刘小云）351
221免疫毒素的构成与药理作用351
2211毒素蛋白的结构和功能351
2212免疫毒素抗肿瘤作用的实验研究354
2213免疫毒素的临床研究355
222免疫毒素的研究方法357
2221化学偶联法357
2222基因工程法358
参考文献361
第23章诱导细胞凋亡促进因子的药物
（王真李电东）363231凋亡及其信号转导通路363
2311细胞凋亡的概念及在肿瘤治疗中的意义363
2312细胞凋亡信号转导通路363
232诱导肿瘤细胞凋亡的检测方法365
2321荧光染料碘化丙啶和Hoechst33342双标记镜检365
2322相差显微镜和荧光显微镜共观察365
2323琼脂糖凝胶电泳检测365
2324流式细胞仪检测365
2325末端标记法检测365
2326荧光分光光度计检测细胞caspase-3活性366
233诱导凋亡促进因子的药物366
2331DNA损伤药物366
2332微管抑制药物368
2333酶或转录因子抑制剂368
2334细胞因子370
2335激素370
2336其他小分子371
2337中草药天然成分372
参考文献372
第24章蛋白酪氨酸激酶抑制剂（邵荣光）374
241引言374
242蛋白酪氨酸激酶374
2421蛋白酪氨酸激酶结构特征与信号转导375
2422蛋白酪氨酸激酶作为肿瘤治疗靶点376
2423EGFR表达的评价方法377
243蛋白酪氨酸激酶抑制剂377
2431在小分子类蛋白酪氨酸激酶抑制剂377
2432单克隆抗体类蛋白酪氨酸激酶抑制剂381
244实验研究方法386
2441Abl激酶检测386
2442Western印迹分析Her2蛋白表达386
2443Western印迹分析酪氨酸磷酸化386
参考文献387
第25章蛋白激酶C抑制剂（张伟）388
251蛋白激酶C概述388
2511蛋白激酶C的分类388
2512蛋白激酶C的结构特点389
2513蛋白激酶C参与的病理过程390
252几种常用的研究方法391
2521PKC活性的测定391
2522体外细胞毒性的测定392
253蛋白激酶C抑制因子392
2531bryostatin-1392
2532星形孢菌素及其类似物393
2533calphostinC396
2534rottlerin397
2535safingol397
2536丙戊酸397
2537反义技术--PKC基因抑制397
2538其他PKC抑制剂399
附录部分PKC抑制因子的化学名称400
参考文献401
第26章细胞因子受体拮抗剂（洪斌王丽非）403
261细胞因子及其受体403
2611细胞因子403
2612细胞因子受体405
2613细胞因子及其受体与肿瘤408
262小分子细胞因子受体拮抗剂的研究方法412
2621受体理论在新药研究中的应用412
2622细胞因子受体拮抗剂的筛选方法415
263抗肿瘤药物研究中的细胞因子受体靶点416
2631IL-1受体416
2632IL-6受体418
2633TNF受体420
2634VEGF受体422
2635EGF受体424
参考文献426
第27章以端粒和端粒酶为靶点的药物
（邓洪斌李电东）428271末端复制问题和端粒-端粒酶假说428
272端粒和端粒酶428
2721端粒428
2722端粒酶429
273端粒酶活性检测方法430
2731基本方法430
2732端粒酶重复扩增法430
2733TRAP的改进检测方法431
2734端粒酶活性原位检测法432
274以端粒端粒酶为靶点的药物研究433
2741直接以端粒酶核心组分为靶标抑制端粒酶的活性433
2742以端粒的DNA为靶标436
2743以端粒.端粒酶蛋白质组分为靶标437
2744利用端粒酶间接抑制剂调控端粒酶的活力437
2745其他438
275端粒酶抑制剂用于肿瘤治疗需解决的问题439
参考文献440
第28章离子通道阻断药（陈淑珍甄永苏）442
281离子通道与肿瘤442
2811钙离子通道442
2812钾离子通道445
2813钠离子通道448
2814氯离子通道448
282离子通道阻断药在肿瘤治疗中的可能应用450
2821钙离子通道阻断药在肿瘤治疗中的可能应用450
2822钾离子通道阻断药在肿瘤中的可能应用451
2823钠离子通道阻断药在肿瘤治疗中的可能应用452
2824氯离子通道阻断药在肿瘤治疗中的可能应用453
2825离子通道阻断药在肿瘤治疗中的应用前景454
283研究钾离子通道的方法学454
2831用流式细胞术测定细胞内的钾离子浓度454
2832HERG钾离子通道的Westernblot检测法455
2833稳定转染的应用455
2834MTT法的初筛455
参考文献455
第29章转基因小鼠作为研究抗肿瘤药物的模型
（王维刚）459291引言459
292转基因小鼠和基因敲除小鼠基础459
2921转基因小鼠460
2922基因敲除462
293转基因动物在抗肿瘤药物研究中的应用463
2931作为寻找潜在抗肿瘤药物靶点的工具463
2932转基因动物用于临床前药物评价465
2933抗肿瘤药物的毒理学和安全性研究470
2934通过转基因动物技术生产药用蛋白471
参考文献472
第3部分药物来源与研制技术
第30章抗肿瘤植物药（陈迪华潘瑞乐）477
301长春花生物碱类477
3011长春碱477
3012长春新碱478
3013长春地辛479
3014长春瑞滨479
302喜树生物碱类480
3021喜树碱481
3022羟喜树碱482
3023伊诺替康482
3024拓扑替康483
30259-氨基喜树碱484
303三尖杉酯碱类484
3031三尖杉酯碱484
3032高三尖杉酯碱485
304秋水仙碱类486
3041秋水仙胺486
3042秋水仙碱487
3043秋水仙酰胺487
305吲哚衍生物类--靛玉红488
306木脂素类489
3061鬼臼毒素489
3062依托泊苷490
3063替尼泊苷491
307萜类491
3071紫杉醇491
3072多西他赛493
3073冬凌草甲素494
3074β-榄香烯495
3075人参皂苷Rg3496
308抗肿瘤植物药药学研究方法497
3081研究药材497
3082提取497
3083有效成分分离及其结构阐明498
3084质控方法及质量标准的研究498
3085制备工艺及制剂研究498
参考文献499
第31章抗肿瘤抗生素（李电东蔡年生）500
311抗肿瘤抗生素的研究方法与一般流程500
3111产生菌500
3112有效菌株筛选500
3113产生菌保藏500
3114产生菌选育500
3115发酵培养501
3116分离纯化501
3117化学鉴别与结构测定501
3118药理与临床评价501
3119工业化研究501
31110基础研究501
312抗肿瘤抗生素的初筛模型与方法502
3121肿瘤细胞组织培养筛选方法502
3122微生物学筛选方法502
3123精原细胞法504
3124动物移植性肿瘤筛选模型505
3125放线菌发酵液筛选结果509
3126体内抗肿瘤试验509
3127新筛选模型的建立和应用511
313抗肿瘤抗生素511
3131放线菌素类抗肿瘤抗生素511
3132蒽环类抗肿瘤抗生素512
3133博来霉素类抗肿瘤抗生素514
3134丝裂霉素类抗肿瘤抗生素515
3135烯二炔类抗肿瘤抗生素515
3136辉霉素类抗肿瘤抗生素517
3137其他抗肿瘤抗生素517
314抗肿瘤抗生素的研究展望517
参考文献518
第32章海洋生物来源药物（司书毅）521
321药用海洋生物资源521
3211药用海洋生物资源521
3212海洋生物的分类521
3213海洋来源药物的品种522
3214海洋药物的特点522
322海洋生物产物的药用研究522
3221海洋生物样品的采集522
3222海洋生物活性物质的药用开发研究523
3223具有离子通道阻断活性的海洋生物天然产物523
3224作用于特定靶酶的海洋生物天然产物525
3225微管干扰剂526
3226DNA干扰剂527
323海洋生物药物的发现与制备技术528
3231海洋生物活性产物的早期筛选研究528
3232海洋生物活性物质的来源529
3233海洋生物技术在海洋药物制备的作用533
324海洋生物药物的化学多样性534
3241目前已经开发利用的海洋药物种类535
3242几类目前正在研制中的海洋药物535
3243从各种海洋生物中获得的活性化合物536
参考文献541
第33章基因工程蛋白多肽药物（李元）543
331基因重组干扰素543
3311干扰素的结构和分类特点543
3312基因重组干扰素对肿瘤的治疗作用546
332基因重组白介素2547
3321白介素2的结构及其特性547
3322重组白介素2在肿瘤治疗中的应用548
333基因重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子548
3331GM-CSF的结构和特点549
3332重组人GM-CSF在肿瘤治疗中的作用550
334基因重组粒细胞集落刺激因子551
3341粒细胞集落刺激因子的结构和性质551
3342基因重组人G-CSF在肿瘤治疗中的应用551
335基因重组肿瘤坏死因子552
3351肿瘤坏死因子的结构及其特点553
3352重组人肿瘤坏死因子在肿瘤治疗中的应用555
336基因重组尿酸氧化酶556
3361基因重组尿酸氧化酶的结构及特性557
3362基因重组尿酸氧化酶在肿瘤治疗中的作用557
337基因重组内皮抑素559
3371内皮抑素的结构及其特点559
3372重组人内皮抑素治疗肿瘤的研究560
338基因重组血管生成抑制剂561
3381血管生成抑制剂的结构及特性561
3382重组血管生成抑制剂治疗肿瘤的研究562
339基因重组的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体563
3391TRAIL的结构及其性质563
3392基因重组TRAIL在肿瘤治疗中的应用564
3310基因重组白介素12565
33101白介素12的结构和性质565
33102白介素12的抗肿瘤作用567
参考文献568
第34章抗体工程药物（李亮甄永苏）570
341抗体工程药物的发展概况570
3411抗体药物的诞生与发展570
3412抗体药物570
3413抗体药物的近期新进展571
342抗体药物的特性及其制备方法572
3421抗体药物的基本种类572
3422抗体药物的主要特性573
3423抗体药物的制备方法576
343抗体药物的作用机制577
3431靶向杀伤肿瘤细胞577
3432封闭靶分子的生物学功能579
3433激发免疫效应杀伤肿瘤靶细胞580
3434抑制肿瘤血管生成580
3435抗体导向的酶催化前药治疗581
3436胞内抗体治疗581
344抗体药物研究的问题与趋向582
3441抗体药物研究的主要问题582
3442抗体药物的主要研究趋向583
345抗体药物是研制新药的丰富资源584
参考文献585
第35章抗肿瘤药物分子设计(郭宗儒)588
351引言588
352以天然产物为来源的抗肿瘤化合物589
3521紫杉醇及其类似物589
3522epothilone类药物589
3523combretostatinA-4590
3524ecteinascidin743590
3525烯二炔类抗肿瘤抗生素591
353作用于表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂592
3531作为癌化疗靶标的表皮生长因子受体592
3532酪氨酸激酶的三维结构特征593
3533酪氨酸激酶的可逆抑制剂593
3534酪氨酸激酶的不可逆抑制剂594
354法呢基蛋白转移酶抑制剂596
3541法呢基蛋白转移酶596
3542法呢基蛋白转移酶抑制剂596
355抗体导向的酶催化前药疗法598
参考文献600
第36章微生物多样性与新药资源(张月琴)603
361微生物多样性603
3611微生物物种的多样性603
3612微生物遗传多样性613
3613微生物生态系统的多样性614
362抗肿瘤抗生素来源菌的多样性615
363拓宽微生物药用资源617
参考文献625
第37章组合生物合成在研制抗肿瘤新药中的应用
（王以光杜煜）627371抗肿瘤抗生素的生物合成627
372抗肿瘤抗生素生物合成的生化学及遗传学631
3721丝裂霉素631
3722埃波霉素类631
3723放线菌素类632
3724阳离子肽633
3725蒽环类抗生素634
3726色霉酮苷类抗生素637
3727烯二炔类抗生素639
373组合生物合成在研制抗肿瘤抗生素中的应用644
3731埃波霉素类644
3732紫杉醇645
3733烯二炔类抗生素646
3734放线菌素类647
3735肽类抗生素647
3736蒽环类抗生素648
3737光辉霉素SK652
374基因转移及表达系统652
3741转化652
3742噬菌体转导654
3743接合转移655
3744外源基因导入后菌株的筛选656
3745聚酮合酶基因异源表达657
参考文献661
第38章RNA干扰剂（刘铁刚邵荣光）662
381RNA干扰概述662
3811RNA干扰的发展史662
3812RNAi的重要特征663
3813siRNA与传统反义药物的区别663
3814RNAi对生物体的意义664
3815RNAi的作用机制664
3816哺乳动物细胞中的RNAi668
382siRNA药物研究基本方法669
3821siRNA的设计669
3822siRNA的制备方法671
3823siRNA的转染及MTT法筛选siRNA序列671
3824基因表达抑制效果的检测672
3825siRNA体内抗肿瘤作用的检测672
383RNA干扰的应用673
3831在基因功能研究方面的应用673
3832在基因敲除方面的应用673
3833在基因表达调控方面的应用673
3834在肿瘤发生机制研究及基因治疗研究方面的应用673
3835RNAi目前存在的问题及应用于肿瘤治疗的前景674
参考文献675
第39章抗肿瘤药物研究的网络信息资源(姜威)677
391搜索引擎677
3911搜索引擎概述677
3912通用搜索引擎678
3913专业搜索引擎681
392国内期刊文献检索686
3921国家科技图书文献中心686
3922中国医院知识仓库687
3923万方数据资源系统688
3924维普中外文科技期刊数据库688
3925中国生物医学文献数据库689
3926中国中医药期刊文献数据库689
3927中国药学文献数据库690
393国外期刊文献检索690
3931Medline数据库690
3932EMBASE数据库693
3933BIOSISPreview数据库693
3934DIALOG系统694
3935OCLCFirstSearch694
3936Ingenta数据库695
394网络学术期刊695
3941生物医学期刊网站695
3942文献信息服务机构696
3943其他期刊目录网站697
395抗肿瘤药物研究相关期刊网址698
396专利文献检索700
3961中国专利检索701
3962美国专利检索703
3963欧洲专利检索704
3964日本专利检索704
3965PCT国际专利检索705
3966加拿大专利检索705
3967商业专利数据库705
397生物信息学数据库706
3971生物信息学数据库的查找方法706
3972主要的生物信息学数据库707
3973肿瘤相关生物信息学数据库709
3974其他重要的生物信息学数据库710
398药学数据库710
3981TOXNET毒理学数据网710
3982Rxlist711
3983世界标准药物数据库711
3984药物信息在线712
3985在研药物数据库712
3986肿瘤化疗药物数据库712
3987美国国立癌症研究所DTP数据库712
3988中国实用天然药物数据库713
3989中国科学院上海有机化学研究所化学专业数据库713
39810其他数据库713
参考文献714
第4部分药物评价的指导原则与方法
第40章药效学评价方法（丁健缪泽鸿）717
401细胞水平实验模型与评价方法717
4011细胞水平实验模型718
4012细胞水平评价方法721
402整体水平实验模型与评价方法724
4021小鼠肿瘤移植瘤模型725
4022人癌裸小鼠移植瘤模型727
4023造血系统肿瘤SCID和NOD/SCID小鼠移植模型731
4024中空纤维试验732
403分子水平实验模型与方法734
4031拓扑异构酶抑制试验方法学734
4032蛋白酪氨酸激酶抑制试验736
4033微管蛋白聚合实验738
4034单细胞凝胶电泳分析DNA损伤738
404结语739
参考文献740
第41章联合化疗的实验研究（李忠东）742
411联合化疗的意义742
412联合化疗方案的设计744
413联合化疗的实验方法745
414联合化疗协同的确定747
4141Loewe的等效线法747
4142Bürgi公式法748
4143分数分析法748
4144等效线图法748
4145中位效应原理749
4146效应表面模型750
4147分数乘积法751
4148金氏公式法751
4149参数法751
415检测药物联合作用的新进展752
4151细胞三维培养的模型752
4152细胞周期分析752
4153凋亡752
4154药物相互作用的生化和分子机制研究753
参考文献754
第42章药物动力学研究（刘昌孝）755
421药物动力学的发展概况755
422药物动力学研究的意义756
423药物动力学的基础概念756
4231药物体内过程756
4232速率论757
4233药物动力学模型759
4234药物动力学参数760
4235非房室模型的统计矩分析763
4236线性药物动力学764
4237非线性药物动力学768
4238药物的吸收动力学771
4239生物利用度与生物等效性773
42310药物蛋白结合774
42311药物消除动力学777
424影响药物动力学行为的因素779
4241药物化学因素779
4242药物制剂因素779
4243遗传因素780
4244年龄性别因素780
4245病理状态因素781
425群体药物动力学782
4251估算群体药物动力学参数的基本方法783
4252一步法（onestagemethod,NONEM）的基本
做法783
4253清除率与群体药物动力学784
4254群体药物动力学应用785
426药物代谢785
4261一相反应786
4262二相反应787
4263酶诱导789
4264酶抑制789
4265生物去活化和生物活化790
427药物毒代动力学790
4271前言790
4272毒代动力学研究目的791
4273毒代动力学研究的试验设计791
4274毒代动力学研究内容792
428药物代谢与动力学研究在创新药物研究中的地位793
4281药物代谢反应在创新药物研究中的新概念794
4282药物代谢研究的分子生物学问题795
4283药物代谢与动力学研究中的新方法和新技术795
429临床前药物动力学研究的基本要求796
4291研究的目的和意义796
4292动物药物动力学研究基本技术要求796
4293速释.缓释.控释制剂的动物试验799
参考文献800
第43章临床前安全性评价（李培忠左从林）803
431抗肿瘤药临床前毒理试验的基本考虑803
4311细胞毒与非细胞毒类抗肿瘤药物临床前毒理试验的
基本要求803
4312临床试验的起始剂量807
432抗肿瘤药应用的一些特殊安全性问题807
4321细胞毒药物的联合应用807
4322光敏剂807
4323特殊给药方式808
4324替代治疗剂808
4325多药耐药逆转剂809
4326放疗和化疗增敏剂810
4327化学保护剂810
433一些慢性治疗药物的安全性考虑811
4331辅助治疗药物811
4332激素类药811
4333免疫调节剂812
434改变给药途径或制剂方面的考虑812
435新药临床前毒理研究质量的管理规范813
4351GLP形成的直接原因813
4352GLP的基本内容815
参考文献817
第44章临床研究指导原则与方法
（石远凯杨建良张克坚）819441新药临床试验的必要性819
442世界和我国药品临床试验管理的发展819
443申请临床试验的新药必须具备的基本条件822
444参与临床试验各方的职责823
4441药品监督管理部门823
4442申办者823
4443研究者和研究机构823
4444药品临床试验质量管理规范原则824
445临床试验计划的设计和观察项目825
4451临床试验计划的原则和内容825
4452临床试验方案设计应该遵循的几个原则825
4453观察终点827
4454各期临床试验的设计要点827
4455临床试验主要的观察项目829
446新药临床试验中的伦理学和受试者权益的保护830
447I期临床试验831
4471目的831
4472药物的选择832
4473试验对象832
4474初始剂量及给药方法的选择832
4475剂量增加的方法833
4476结束试验和MTD的决定833
448II期临床试验834
4481作为筛选对象的肿瘤种类834
4482病例选择834
4483给药剂量与方法835
4484疗效和不良反应评价标准835
449III期临床试验835
4410IV期临床试验836
参考文献836
附件1:《赫尔辛基宣言》(2000年修改）837
附件2:美国国立癌症研究所常见毒性标准（NCI-CTC）摘选839
第45章新药研究开发与知识产权保护（杨厚）842
451知识产权概述842
4511定义842
4512特征与性质842
4513构成要素845
452医药发明的特点845
453医药发明知识产权保护形式846
4531专利保护846
4532商标保护847
454世界贸易组织与医药知识产权847
455医药发明专利保护的范围849
4551疾病的诊断和治疗方法849
4552医药发明的种类849
4553医药发明的定义与内涵850
456医药专利申请文件的撰写851
4561化合物发明851
4562组合物发明852
4563中药发明853
457生物技术领域发明的专利保护854
4571定义854
4572生物技术发明的专利性854
4573生物材料的保藏855
4574生物技术发明申请文件的撰写855
4575生物技术发明新颖性.创造性判断856
参考文献858
中文索引859
英文索引874