药物评价学

目录
第1章药物发展概述1
11药物的起源1
12神农尝百草，始有医药1
13《神农本草经》是中国第一部药品专著2
14中国古代药物发展中的重要成就3
15西方药物发展概要6
16近代药物发展的里程碑7
17各类药物发现和发展概述8
171影响神经传导的药物8
172神经肌肉阻断剂11
173中枢神经抑制药12
174局部麻醉药13
175抗精神病药物14
176心血管药物15
177激素类药物18
178磺胺类药物21
179青霉素发现及其发展23
18新药发现从经验到科学28
19生物技术药物的发展29
110药剂学的发展33
111药典的发展34
参考文献34
第2章药物评价发展概述36
21药品是以安全、有效、质量可控为特征的特殊商品36
22中国医药产业发展的形势38
221医药产业的成绩38
222医药产业发展的差距39
223医药产业发展的思考40
23展望21世纪，创造中药产业的辉煌41
231了解国内外信息明确中药开发的方向42
232发挥中药优势是前提42
233疗效是关键43
234规范研究开发和严格临床研究是质量的保证43
235提高中药开发的战略意识44
24生物技术药物研究开发44
241基因工程药物45
242植物基因工程药物45
243动物基因工程药物46
244基因治疗46
245人类基因组计划与基因组药物46
25药物评价的发展47
251古代和近代的药物评价47
25220世纪前50年的药物评价47
25320世纪60～80年代的药物评价48
25420世纪90年代以后的药物评价48
26研究开发的国际规范50
261规范药物研究开发的重要性50
262人用药品注册技术规定国际协调会议50
263药品非临床安全性研究管理规范52
264药品临床研究管理规范55
265合同研究组织59
27我国药品管理和审评制度61
271药品管理制度61
272药品审评制度61
参考文献62
第3章药物原料药的药学研究63
31药学研究与新药评价63
311药学与生物学评价63
312药学各学科之间的协调63
313药学评价工作的安排64
32原料药的研究65
321化学原料药物制备工艺研究65
322化学结构66
323理化性质66
324药物鉴别69
325药物纯度70
326杂质检查70
327含量测定70
33药物稳定性研究71
331稳定性的含义及分类71
332化学稳定性及其研究方法71
333对药物稳定性的评价75
34化学结构确证的基本方法75
341化学结构确证的意义75
342化学结构确证的基本要求75
343化学结构确证的基本内容75
344分子光谱发展概述76
345紫外与可见光光谱分析77
346红外光谱分析79
347质谱技术82
348核磁共振技术87
349各种测试方法的应用90
35有关物质(杂质)检查试验91
351杂质分类91
352杂质鉴定91
353杂质限量的限定91
354残留溶剂检查92
355杂质含量报告和控制杂质的基本原则94
36分析方法的验证94
361药物含量测定方法的验证94
362残留溶剂检查方法的验证97
37手性药物的药学研究98
371手性药物的制备工艺98
372手性药物的结构确证98
373手性药物的质量研究和标准制定98
38质量标准99
381制定质量标准的意义99
382制定新药质量标准的原则99
383质量标准的内容100
39生物技术药物的药学研究101
391重组DNA蛋白质产品的表达构建的意义101
392重组DNA蛋白质产品的表达构建的分析原理101
393重组DNA蛋白质产品的表达系统特征102
394蛋白质和肽类药物的质谱分析法102
395质谱分析法在肽和蛋白分析中的应用103
396人用重组DNA制品质量控制要求104
397传代细胞系生产生物制品的质量控制要求106
310中药药材来源和质量评价107
3101中药材和中药饮片的质量控制107
3102中药饮片质量及炮制对其影响107
3103中药制剂工艺研究中质量评价指标107
3104质量检测方法及控制109
3105中药质量研究的现代技术应用109
3106中药指纹图谱110
3107超临界二氧化碳萃取技术在中药中的应用111
参考文献113
第4章药物制剂的药学评价研究114
41新药制剂的研究114
42剂型设计114
421剂型的重要性114
422影响剂型设计的因素115
43生物药剂学分级体系118
44药物制剂的处方工艺评价118
441药物只有制备成适宜的制剂才能应用118
442剂型选择原则118
443处方依据和处方筛选118
444工艺研究118
45溶出度试验119
451溶出度试验的一般要求119
452口服固体速释制剂的溶出度试验121
453制定溶出度限度121
454对新化学实体制定溶出度规范的途径122
455对同类药物制定溶出度限度的途径122
456体内外相关性的方法学123
457药物分类与药物溶出度测定方法学125
458人体内的药物动力学研究125
46制剂的质量标准127
461化学药物制剂的质量标准127
462中药制剂质量评价127
47药物制剂的稳定性129
471稳定性试验的基本要求129
472稳定性试验的重点考察项目129
473加速试验130
474长期试验130
475稳定性试验的数据评价131
48杂质检查方法131
481杂质检查方法131
482制剂中杂质的限度132
49化学药物复方制剂杂质133
491复方制剂杂质的预测和分析133
492复方制剂杂质研究的思路133
410中药制剂中的残留溶剂134
4101中药残留溶剂可能引入的途径134
4102残留溶剂检查及研究的一般原则134
4103相关问题134
参考文献135
第5章药效学评价研究136
51药理研究的目的和任务136
52新药药理研究的基本要求136
53从药理筛选研究中发现候选化合物137
531盲目筛选138
532专门筛选138
533高通量筛选139
534有效的中药复方、单方的筛选141
535筛选结果的评价142
54药理实验方法142
541给药方法142
542判断药效的标准143
543比较实验143
544实验方法144
55动物种属差异145
551基于机体内药物动力学不同的种属差异145
552基于药物代谢质不同的种属差异146
553基于药物代谢率不同的种属差异146
554动物和人药物反应的差异147
555药物反应呈现质的差异147
556酶抑制剂的影响147
557肝微粒体的种属差异147
558药物反应系统的不同的种属差异148
56动物系别差异149
561基于药物代谢差异的系别差异149
562基于机体内物质不同的系别差异150
563关于行为和记忆的系别差异150
57动物性别差异150
571性别差异和P450150
572影响性别差异的因素151
58动物试验数据应用于人的问题152
59试验设计的基本原则152
591重复153
592随机153
593对照154
510药理试验方法154
5101实验动物的选择154
5102给药方法155
5103试验水平155
5104正常动物试验和模型动物试验155
5105预防试验和治疗试验156
5106比较试验156
511药效评价方法156
5111药效评价的定量方法156
5112药物作用强度和量效关系157
5113药物作用持续时间与时效关系157
5114剂量效应关系评价157
5115新药的作用机制研究157
512试验样本数159
5121影响试验样本数的因素159
5122药理试验样本数的估算原理160
5123药理试验的基本例数160
513试验剂量的确定161
5131安全剂量的探索161
5132剂量递增方案161
5133多剂量试验中剂量间距的确定162
5134剂量换算162
514实验动物分组问题163
5141分组类型163
5142对比的性质164
5143随机化165
515试验的稳定性、灵敏性和试验误差的控制166
5151影响试验稳定性的因素166
5152试验稳定性的表示法166
5153提高试验稳定的基本原则167
5154试验的灵敏性167
5155试验误差的控制167
516常用数理统计方法的应用168
5161数理统计分析的重要性及其特点168
5162统计分析中的一些基本概念169
5163定性数据统计分析方法的选择170
5164定量数据的特点和统计方法的选择171
5165异常数据的取舍171
5166数据有无偏态的判断171
5167数据是否要转换172
5168非参数统计法的特点172
5169常用定量数据统计分析的显著性检验172
51610拉丁方设计实验的统计分析174
51611正交设计实验的统计分析174
517复方制剂药效评价分析175
5171复方制剂药效学研究目的175
5172组方设计原则175
5173结果评价的统计分析方法175
参考文献176
第6章安全性药理学研究177
61安全性药理学的概念177
62国外安全性药理学研究的发展177
63我国安全性药理的发展动向180
64安全性药理学研究实验设计的基本原则181
65安全性药理学研究实验系统的选择182
66实验设计的具体要求182
661实验组的设立182
662给药途径182
663给药剂量182
664给药次数182
665代谢物和异构体以及制剂的实验问题182
666核心实验组合问题182
667我国安全性药理学研究指导原则的制定情况183
参考文献184
第7章非临床药物动力学研究185
71药物动力学的发展概况185
72药物动力学研究范畴186
73药物动力学的基础概念186
731药物体内过程186
732速率论187
733药物动力学模型188
734动力学参数189
735非房室模型的统计矩分析191
736模型的选择192
737权重问题192
738影响曲线拟合的因素193
739曲线拟合优度评价193
74线性药物动力学193
741一室模型193
742二室模型193
743单剂量静脉给药194
744静脉滴注给药194
745血管外给药195
746一室开放模型一级速率过程195
747非线性消除的一室开放模型196
748二室开放模型一级速率过程196
749重复给药196
75非线性药物动力学197
751MichaelisMenten动力学197
752酶抑制动力学197
753酶诱导动力学198
754非线性动力学的特点和识别198
76药物的吸收动力学199
761一级吸收模型199
762零级吸收模型199
763非线性吸收200
77生物利用度与生物等效性200
771绝对生物利用度200
772相对生物利用度200
773生物等效性200
78药物蛋白结合201
781药物与蛋白结合的意义201
782影响药物蛋白结合的因素201
783药物蛋白结合对药物动力学行为的影响201
784蛋白结合动力学201
785非线性结合202
786研究药物蛋白结合的方法203
79药物消除动力学205
791总清除率205
792线性消除动力学205
793肝清除率205
794酶限制的消除过程206
710影响药物动力学行为的因素206
7101药物化学因素206
7102药物制剂因素207
7103遗传因素208
7104年龄、性别因素208
7105病理状态因素208
711药效动力学与药物动力学(PDPK)的同步分析210
7111PDPK同步分析的基本思想210
7112药物浓度效应关系210
7113药物浓度效应关系的经时变化210
7114PDPK的应用211
7115PDPK同步分析的实验设计212
712药物代谢的基本理论212
7121一相反应212
7122二相反应214
7123首过效应215
7124酶诱导216
7125酶抑制216
7126生物去活化和生物活化216
7127生物转化的影响因素218
713药物代谢和药物动力学基础研究与新药研究开发218
7131药物代谢与动力学研究在创新药物研究中的地位218
7132药物代谢反应在创新药物研究中的新概念219
7133药物代谢研究的分子生物学问题219
7134药物代谢与动力学研究中的新方法和新技术220
714化学药物非临床药物动力学研究的试验设计和评价220
7141药物动力学研究目的220
7142药物动力学研究的基本原则221
7143药物动力学试验设计的基本要点221
7144用于药物动力学试验的生物分析方法221
7145药物动力学研究的基本内容223
7146药物动力学研究中的特殊情况226
7147试验结果与评价227
7148速、缓、控释制剂临床前药物动力学研究227
715中药的药物动力学研究228
7151中药药物动力学研究的特点228
7152中药药物动力学研究的动向229
7153现代科学的交叉和技术应用230
7154中药方剂的药物动力学研究231
7155中药非临床药物动力学研究231
7156中药非临床药物动力学研究的技术要点232
7157药物动力学研究的内容233
716新生物制品的药物动力学研究234
7161适用范围235
7162研究目的235
7163受试药物235
7164实验动物235
7165给药途径和试验剂量236
7166生物样品中生物制品的测定方法236
7167生物样品分析方法的建立和确证236
7168生物制品常用分析方法的注意事项236
7169生物样品分析方法的实施与报告237
71610研究报告内容237
参考文献238
第8章药物非临床安全性研究240
81安全性评价研究的目的与意义240
82实验动物对非临床药物安全性研究结果评价的影响242
821动物种属是影响毒性试验结果的重要因素242
822药物对动物器官系统的毒性反应的相对准确性242
823动物的性别、年龄和体重及生理和健康因素的影响243
83世界各国对新药非临床安全性评价的基本内容和要求244
831我国非临床药物安全性评价的基本要求244
832北欧国家药物安全性评价研究的指导原则244
833英国药物安全性评价的指导原则245
834美国药物安全性评价的指导原则247
84药物安全性评价研究的管理规范247
841药物非临床安全性研究质量管理规范(GLP)发展背景247
842GLP实施的目的248
843GLP的适用范围248
844GLP的基本内容249
845实施GLP的基本条件249
85急性毒性试验250
851急性毒性试验概述250
852急性毒性试验的一般原则和要求250
86多次给药毒性试验251
861多次给药毒性试验概述251
862多次给药毒性试验的一般原则与要求252
863多次给药毒性试验技术与要求252
87局部给药毒性试验及刺激性试验254
871皮肤给药的毒性试验255
872局部刺激性试验255
873模糊数学方法综合评价局部刺激性258
874注射剂的血液安全性试验260
88过敏性试验260
881全身主动性过敏试验261
882被动皮肤过敏试验261
89特殊毒理学评价技术261
891我国特殊毒理学研究发展概述261
892特殊毒理学评价技术的发展262
893特殊毒理学的一般技术要求263
810遗传毒理学试验263
8101世界各国遗传毒性试验组合264
8102鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验264
8103哺乳动物染色体畸变试验267
8104微核试验271
810521世纪遗传毒理学研究热点273
811生殖毒性试验274
8111一般生殖毒性试验275
8112致畸敏感期试验276
8113围产期试验277
812致癌试验278
8121叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验278
8122动物长期致癌试验279
813生物技术药物非临床安全性评价研究280
8131生物技术药物非临床安全性评价的特殊性281
8132对产品的要求281
8133实验动物的选择281
8134给药剂量、给药途径和给药周期281
8135毒性机制282
8136安全性研究内容282
814中药非临床安全性评价研究282
8141坚持GLP原则开展安全性研究283
8142中药新药长期毒性试验研究285
8143中药注射剂的安全性评价286
815药物毒代动力学287
8151毒代动力学研究目的288
8152毒代动力学研究的试验设计288
8153毒代动力学评价的主要参数289
8154毒代动力学研究内容289
8155毒代动力学研究报告的要求290
参考文献290
第9章药物临床研究292
91概述292
92药物临床研究的发展历史292
93临床药理学在新药临床研究中的作用293
931临床药理学的作用294
932临床药理学的任务294
933新药临床研究不等于一般药物治疗295
94新药临床研究的基本原则296
941法规原则296
942医学伦理原则296
943实验设计原则297
944研究道德原则297
945统计分析原则297
95新药临床试验的分期298
951Ⅰ期临床试验298
952Ⅱ期临床试验298
953Ⅲ期临床试验298
954Ⅳ期临床试验298
955我国新药临床试验的分期及基本技术要求299
96药品临床试验管理规范(GCP)299
961药品临床试验管理的发展299
962GCP的目的300
963实施GCP的必要性300
964GCP的主要内容300
965实施GCP的必要条件300
966临床试验研究者的职责301
967医学伦理问题301
97试验设计和试验方案303
971临床试验设计303
972临床试验方案303
973对照试验303
974配对试验304
975标准药物对照和安慰剂对照304
976双盲试验304
977随机化分组305
978交叉试验305
98临床研究的实施306
981临床研究前和实施中的管理306
982研究方案制定307
983病例选择和病例数估算307
984病例分组和随机化308
985疗效和副作用的评价311
986多中心临床试验311
987国际大规模多中心临床试验314
99中药临床研究的特殊问题316
991基本试验设计316
992中药临床研究的特殊性316
993中药临床研究的实施316
910临床试验数据统计分析的基本原理316
9101统计在新药临床试验中的重要作用316
9102试验数据管理及数据表格设计317
9103方案偏差及其处理317
9104试验数据描述318
9105试验数据的误差319
9106临床研究误差和偏差的控制320
9107显著性检验321
9108统计估计及可信限321
9109组间可比性和子群分析322
91010组内结果的可比性322
91011ICH关于药物临床试验数据统计的要求和临床试验数据分析要点322
911临床研究的质量保证和研究报告及其评价326
9111临床研究的质量保证326
9112临床研究报告的书写要求326
9113临床研究报告的结构和内容327
9114研究报告的严格评价329
912新药Ⅰ期临床试验中的耐受性试验330
9121Ⅰ期临床试验基本试验设计330
9122耐受性试验330
9123初次剂量的推算330
913新药临床药物动力学研究331
9131新药临床药物动力学研究目的331
9132新药临床药物动力学研究主要内容331
9133生物样品分析方法的建立和验证331
9134试验设计和研究要点333
参考文献338
第10章药物制剂的生物利用度与生物等效性研究339
101药物制剂的生物利用度与生物等效性在新药研究开发中的作用339
1011在新药研究开发过程中的生物利用度研究339
1012生物利用度是保证药品质量的重要措施341
1013有关生物利用度与生物等效性的专业术语定义341
1014必须提供生物利用度证据的准则342
1015不必提供生物利用度证据的准则342
102生物利用度和生物等效性研究的方法342
1021血药浓度法344
1022尿药浓度法（尿排泄法）344
1023药效动力学研究方法345
103药物修饰释放制剂的动力学和生物利用度346
1031药物动力学原理346
1032药物修饰释放制剂的动力学评价试验设计348
1033药物修饰释放剂型动力学实验结果的统计分析348
1034药物吸收模型和体内外试验相关性分析350
1035药物修饰释放剂型的特征评价352
1036研究类型353
104人体生物利用度与生物等效性试验实施354
1041普通制剂生物利用度和生物等效性研究的试验设计354
1042缓释、控释制剂的生物利用度和生物等效性试验356
105生物等效性试验中受试者例数确定原则357
1051影响受试者例数的基本因素358
1052未经对数转换进行等效性分析时358
1053经对数转换进行等效性分析时359
106生物等效性试验中异常值的处理360
107等效性评价中数据的对数转换问题360
1071问题由来360
1072对数转换的基本原理360
1073对数转换的一般程序361
108等效性判断标准362
109序列效应362
1010生物利用度和生物等效性研究中值得注意的问题362
10101生物样本分析方法建立及方法学考察362
10102试验设计中需考虑的几个方面362
参考文献366
第11章药物上市药品再评价368
111药物上市药品再评价及其意义368
112药品上市后再评价制度的发展368
113药物上市药品安全性监测方法370
1131自发报告系统370
1132处方事件监测371
1133记录链接371
114药品不良反应因果关系的分析和评价371
1141个例评价371
1142集中评价372
1143药品风险评价中的药物流行病学方法372
115药物应用的利益/风险评价373
1151药品利益/风险评价方法373
1152风险管理374
116特殊人群用药评价375
1161儿童用药评价375
1162妊娠期用药评价375
117药物遗传学在上市药物再评价中的作用376
118循证医学在上市药物再评价中的作用376
参考文献376
附录378
附录1国家药品监督管理局发布的药品生产质量管理规范378
附录2国家食品药品监督管理局颁布的药品非临床研究质量管理规范383
附录31999年国家药品监督管理局发布的药品临床试验管理规范387
附录4赫尔辛基宣言——指导医生进行人体生物医学研究的建议393
附录5重要法规颁布及重要纪事年历表394