崇祯十一年冬,清兵入侵,北京戒严。在崇祯授意下,杨嗣昌、高起潜对力主抗清的卢象升事事掣肘,卢象升最后同数倍于己的清兵血战巨鹿,壮烈殉国。同年秋,李自成在陕西潼关陷入明军重重包围,崇祯严旨平贼。李自成经过殊死奋战,几乎全军覆没,只率十八骑冲出重围,潜入商洛山中。翌年秋,崇祯派辅臣杨嗣昌出京督师,围剿李自成,但军纪败坏,将骄兵惰而失败。崇祯十二年夏,张献忠在谷城重新起义:十四年初春,张献忠破襄阳、杀襄王,杨嗣昌在沙市自尽。为了筹措军饷,崇祯向勋戚借助,先从武清侯李国瑞开刀。李坚不借银,并和皇亲、太监联合抵制,崇祯以借助失败告终。崇祯十三年冬,李自成入河南。十四年正月破洛阳,杀福王,开始开封战役。崇祯暗下促满州议和事赶快议定,以便全力对付李自成,但援汴的二十万人马在朱仙镇溃败。满州议和条款泄漏,满朝哗然,迫使崇祯杀陈新甲以推卸责任。崇祯十五年秋,清兵围困锦州,洪承畴奉命出兵,屯兵山海关。原想稳扎稳打,但崇祯接连下旨,洪被迫出关救援锦州,一军崩溃,洪被俘降清。崇祯十六年秋,李自成进入西安,定国号大顺。十七年正月率大军东征,渡黄河,入山西,破太原,过大同,直逼北京。崇祯原想逃往南京,但在犹豫中李自成已兵临城下,失去南逃机会。在即将破城时刻,崇祯命太监护送太子、永定二王出城逃命,下旨周后、袁妃自尽,亲手劈杀公主和幼女,在绝望中只有王承恩陪伴在煤山自缢,明朝灭亡。