迈克尔•斯科菲尔德正陷于无望的困境中——他的哥哥林肯•布伦斯被认定犯有谋杀罪被投入了福克斯河监狱的死囚牢。虽然所有的证据都指出林肯就是凶手,迈克尔坚信兄长是无辜的。林肯的死刑执行日越来越逼近,在没有其他选择的情况下,迈克尔持枪闯入了一家银行,被捕入狱后来到了林肯的身边。身为建筑工程师的迈克尔参与了监狱的改造工程而对这里了若指掌,他设计了完整的越狱计划,入狱的唯一目的就是要把林肯救出生天并还其清白。林肯的昔日女友维罗妮卡•多诺万是谋杀案的辩方律师,她相信林肯是被陷害的。在继续调查的过程中,维罗妮卡发现这远不是一桩单纯的谋杀案,被害人之死牵扯了许多大人物的利益——副总统的身影渐渐从幕后显现。而随着调查的深入,危险也在迫近维罗妮卡,证人相继神秘被杀,林肯的家人也遭遇不幸,而追杀维罗妮卡的神秘人物,竟然是联邦调查局的秘密探员。与此同时,迈克尔在狱中艰难地准备着越狱计划,意想不到的人和事接连出现在通向自由的道路上。