二氧化硫生物学：毒理学·生理学·病理生理学

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第一章 概论
一、硫和的生物学意义
二、硫循环与人为干预
（一）硫循环
（二）人类活动对硫循环的干预：对大气环境的污染
三、生物学研究及其历程：从毒理学到生理学
（一）及其衍生物毒理学研究及历程
1.流行病学研究与急性毒性评价阶段
2.细胞毒理学与细胞遗传毒理学研究阶段
3.生物化学与分子毒理学研究阶段
4.功能毒理学研究方面
（二）生理学研究及其历程
1.内源性生物合成的研究
2.内源性生物合成调节的研究
3.内源性的生理浓度和合成细胞类型的研究
4.内源性的失活过程及其机理的研究
5.亚硫酸钠和亚硫酸氢钠混合液被作为“供体”的误区
6.内源性生理作用的研究
（三）病理生理学研究及其历程
1.与肺损伤
2.与中性粒细胞
3.与应激
4.其他
四、衍生物病理生理学与生理学研究概况
（一）衍生物与的生物学作用比较
（二）衍生物对细胞离子通道的生理效应
（三）衍生物对中性粒细胞功能的影响
（四）衍生物对心血管功能的效应
（五）衍生物对多种器官的生物化学与分子生物学效应
（六）其他
五、展望
第二章 二氧化硫的物理与化学性质
一、的物理性质
（一）在水中的分子形态与性质
1.在水中的溶解度
2.在水中的分子形态与性质
（二）在有机溶剂中的溶解度及分子形态
1.在有机溶剂中的溶解度
2.在有机溶剂中的分子形态
（三）的脂/水分配系数
二、的化学性质
（一）与水的反应
（二）与碱性物质的反应
（三）的氧化性
（四）产生ROS引起生物氧化反应
（五）的还原性--与氧反应
（六）的还原性--与其他化学物的反应
（七）与有机物的反应
（八）与有机色素反应生成无色化合物
（九）与NO的反应
三、衍生物亚硫酸盐和亚硫酸氢盐的化学性质
（一）衍生物的生成反应
（二）衍生物水溶液的光谱特征
（三）衍生物与酸的反应
（四）衍生物对有机分子的磺化作用
（五）衍生物与细胞内小分子化学物的反应
（六）衍生物的硫解反应
（七）衍生物对蛋白巯基的磺化作用
（八）衍生物与核酸反应
1.胞嘧啶的脱氨基反应
2.转氨基作用--蛋白质与核酸交联
3.尿嘧啶和胸腺嘧啶的加合
4.自由基反应
（九）衍生物产生ROS引起生物氧化反应
（十）衍生物的氧化还原性质
（十一）亚硫酸盐加热的分解反应
四、“供体”和研究模式
（一）亚硫酸钠与亚硫酸氢钠中性混合液作为研究模式
（二）高纯度气体用作“供体”
1.外源性毒理学研究--动式吸入染毒
2.内源性生理学研究--将直接作用于生物组织
（三）生理盐水溶液用作“供体”
（四）有机溶液用作“供体”
（五）亚硫酸氢钠作为“供体”
（六）焦亚硫酸钠作为“供体”
（七）结论与展望
第三章 二氧化硫的一般毒性与流行病学
一、的一般毒性
（一）对动物的急性与慢性毒性作用
1.短期暴露
2.长期暴露
（二）对人的急性与慢性毒性作用
1.急性毒性作用
2.慢性毒性作用
二、流行病学
（一）对死亡率的影响
（二）对呼吸系统健康影响的流行病学研究
（三）对心血管系统健康影响的流行病学研究
（四）对其他健康问题的流行病学研究与展望
第四章 二氧化硫的吸收与体内转化
一、通过生物膜的方式
二、在机体内的转运
（一）吸收
1.经呼吸道吸收
2.经消化道吸收
3.经皮肤吸收
（二）分布
（三）排泄
三、的生物转化
第五章 二氧化硫及其衍生物细胞毒理学
一、衍生物对细胞存活率和细胞周期的影响
（一）衍生物对细胞存活率的影响
（二）衍生物对细胞周期的影响
二、对线粒体和细胞膜的影响
（一）对线粒体的损伤作用
（二）对细胞膜流动性和通透性的影响
1.对大鼠肺泡巨噬细胞膜流动性和酶活性的影响
2.对细胞膜通透性的影响
三、吸入对小鼠不同脏器超微结构的影响
（一）吸入对小鼠肺超微结构的影响
（二）吸入对小鼠肝脏超微结构的影响
（三）吸入对小鼠脾脏超微结构的影响
（四）吸入对小鼠睾丸超微结构的影响
（五）吸入对小鼠脑超微结构的影响
（六）吸入对小鼠心脏超微结构的影响
（七）吸入对小鼠肾脏超微结构的影响
第六章 二氧化硫及其衍生物细胞遗传毒理学
一、细胞遗传毒理学效应
（一）接触工人外周血淋巴细胞遗传毒理学效应
1.染色体畸变
2.微核
3.姊妹染色单体互换
（二）吸入对小鼠骨髓细胞遗传毒理学效应
1.染色体畸变
2.微核
3.对乌拉坦诱发微核的抑制作用
（三）内源性细胞遗传毒理学研究的意义
二、衍生物细胞遗传毒理学效应
（一）衍生物对人血淋巴细胞遗传毒理学效应
1.染色体畸变
2.微核
3.姊妹染色单体互换
4.对细胞分裂指数和分裂周期的影响
5.硫酸钠与细胞遗传学效应
（二）衍生物对小鼠骨髓细胞微核的诱发效应
1.微核
2.衍生物对环磷酰胺（CP）诱发微核的影响
3.衍生物对丝裂霉素C（MMC）诱发微核的影响
（三）衍生物对CHL细胞染色体畸变、微核的诱发效应
1.染色体畸变
2.微核
（四）衍生物的生物学作用研究的意义
三、沙棘油对细胞遗传毒性的防护作用
第七章 二氧化硫及其衍生物致突变、致畸变、致癌变作用
一、及其衍生物的致突变作用
（一）微生物试验
1.Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验）
2.酵母菌突变
3.大肠杆菌突变
4.噬菌体突变
（二）体外培养的哺乳动物细胞致突变实验
1.细胞突变
2.gpt基因缺失突变
3.gpt基因非缺失（移码）突变
二、及其衍生物的致畸变作用
（一）精子毒性
（二）胚胎毒性
（三）胎儿毒性
三、及其衍生物的致癌变作用
（一）小鼠致癌研究
（二）大鼠致癌研究
（三）及其衍生物对癌基因表达的影响
1.对大鼠肝脏组织癌基因表达的影响
2.对大鼠肺组织癌基因表达的影响
3.衍生物对培养的人支气管上皮细胞癌基因表达的影响
4.及其衍生物调节癌基因表达的生物学意义
四、与其他物质的联合致突变、致癌变作用
（一）与苯并（a）芘联合作用
1.对癌基因表达的影响
2.呼吸道肿瘤的诱发
3.辅致突变作用
（二）与UV联合作用
（三）与MNNG联合作用
第八章 二氧化硫及其衍生物的脂质过氧化作用
一、概述
二、及其衍生物的脂质过氧化效应
（一）的脂质过氧化效应
1.对小鼠不同器官组织的脂质过氧化效应
2.对大鼠血红细胞的脂质过氧化效应
（二）衍生物的脂质过氧化效应
（三）及其衍生物诱发脂质过氧化效应的机制
1.及其衍生物在体内代谢产生ROS
2.抗氧化防御功能受损伤
3.自由基损伤学说
三、对及其衍生物脂质过氧化损伤的防护作用
（一）Vc
（二）沙棘油
第九章 二氧化硫及其衍生物致蛋白质氧化损伤与蛋白质-DNA交联
一、及其衍生物致蛋白质氧化损伤
（一）概述
（二）及其衍生物对蛋白质羰基含量的影响
1.衍生物对多种器官蛋白质的氧化损伤作用
2.吸入对多种器官蛋白质的氧化损伤作用
3.蛋白质氧化损伤与脂质过氧化比较
二、吸入致DNA-蛋白质交联作用
（一）概述
（二）对多种器官致DNA-蛋白质交联
三、或其衍生物与蛋白质的化学反应
（一）概述
（二）或其衍生物与小牛血清白蛋白的化学反应
第十章 二氧化硫及其衍生物的DNA损伤作用
一、对细胞DNA的损伤作用
（一）整体动物实验--动式吸入
1.对肺细胞核DNA的损伤作用
2.对肺泡巨噬细胞核DNA的损伤作用
3.对脑细胞核DNA的损伤作用
4.对睾丸细胞核DNA的损伤作用
5.对其他组织细胞核DNA的损伤作用
（二）离体细胞实验
（三）诱发细胞核DNA损伤的机制
二、衍生物对细胞核DNA的损伤作用
（一）对肺细胞核DNA的损伤作用
（二）对心脏细胞核DNA的损伤作用
（三）对脑细胞核DNA的损伤作用
（四）对海马神经元细胞核DNA的损伤作用
（五）对肝脏细胞核DNA的损伤作用
（六）对胃细胞核DNA的损伤作用
（七）对脾脏细胞核DNA的损伤作用
（八）对其他组织细胞核DNA的损伤作用
三、与铅联合染毒对哺乳动物细胞核DNA的损伤作用
四、有关致DNA损伤的其他研究
（一）DNA凝胶电泳实验
（二）DNA链断裂3'-OH末端检测
（三）DNA与蛋白质交联
第十一章 二氧化硫及其衍生物对基因表达的作用
一、对大鼠肺基因表达谱的影响
（一）短期高浓度吸入对大鼠肺基因表达谱的影响
1.引言
2.导致参与线粒体电子转移过程的一些基因表达异常
3.导致肌肉相关组分的一些基因表达下调
（二）长期低浓度吸入对大鼠肺基因表达谱的影响
1.引言
2.对脂肪酸代谢相关基因的影响
3.对免疫相关基因的影响
4.对氧化应激相关基因的影响
5.对原癌基因及抑癌基因的影响
6.对细胞外基质（ECM）相关基因的影响
（三）短期与长期吸入对基因表达的不同作用
二、对大鼠肝脏和肺细胞色素P450酶活性与基因表达的影响
（一）不同浓度对P450的影响
1.引言
2.不同浓度对肝脏微粒体P450含量的影响
3.不同浓度对肝脏、肺微粒体几种P450酶活性和基因表达的影响
（二）与B（a）P联合作用对P450的影响
1.引言
2.与B（a）P联合作用对CYP1A1/2的基因表达及活性的影响
三、及其衍生物对癌基因表达的影响
（一）衍生物对培养的人支气管上皮细胞癌基因表达的影响
1.引言
2.衍生物对BEP2D细胞c-fos、c-jun和c-myc表达的影响
3.衍生物对BEP2D细胞K-ras和p53表达的影响
4.衍生物对BEP2D细胞p16和Rb表达的影响
（二）与B（a）P联合作用对大鼠肝脏和肺中癌基因表达的影响
1.引言
2.和B（a）P对大鼠肝脏和肺c-fos、c-jun和c-myc表达的影响
3.和B（a）P对大鼠肝脏和肺K-ras和p53表达的影响
4.和B（a）P对大鼠肝脏和肺p16和Rb表达的影响
第十二章 二氧化硫及其衍生物与细胞凋亡
一、TUNEL实验
（一）对肝脏细胞凋亡的诱导作用
（二）对肺细胞凋亡的诱导作用
二、电镜观察
三、流式细胞仪检测
四、DNA凝胶电泳实验
五、对凋亡酶活性的影响
六、对细胞凋亡相关基因表达的影响
（一）对大鼠肝脏、肺bcl-2表达的影响
（二）对大鼠肝脏、肺bax表达的影响
（三）对大鼠肝脏、肺p53表达的影响
（四）对大鼠肝脏、肺caspase-8表达的影响
（五）对大鼠肝脏、肺caspase-3表达的影响
（六）对大鼠肝脏、肺caspase-9表达的影响
七、结论
第十三章 二氧化硫与细胞因子
一、细胞因子与炎症反应
二、对细胞因子的影响
（一）与炎性细胞表达
（二）与细胞因子
第十四章　二氧化硫及其衍生物对细胞离子通道的作用
一、及其衍生物对大鼠海马CA1区神经元离子通道的影响
（一）焦亚硫酸钠对大鼠海马CA1区神经元离子通道的影响
1.钠离子通道
2.钾离子通道
（二）衍生物对大鼠海马CA1区神经元离子通道的影响
1.钠离子通道
2.钾离子通道
二、及其衍生物对大鼠背根神经元离子通道的影响
（一）焦亚硫酸钠对大鼠背根神经元离子通道的影响
1.钠离子通道
2.钾离子通道
3.钙离子通道
（二）衍生物对大鼠背根神经元离子通道的影响
1.钠离子通道
2.钾离子通道
3.钙离子通道
三、衍生物对大鼠心肌细胞离子通道的影响
（一）钠离子通道
1.衍生物剂量依赖性地增大钠电流
2.衍生物对钠电流电压依赖性激活的影响
3.衍生物对钠电流失活的影响
4.衍生物对钠电流失活恢复的影响
5.衍生物对钠电流激活和失活时间动力学的影响
（二）钾离子通道
1.衍生物对Ito的影响
2.衍生物对IK1和IK的影响
3.衍生物对Ito激活和失活过程的影响
4.衍生物对Ito失活恢复的影响
5.衍生物对Ito失活时间常数的影响
（三）钙离子通道
1.衍生物剂量依赖性地增大L-型钙电流
2.衍生物对L-型钙电流电压依赖性激活的影响
3.衍生物对L-型钙电流稳态失活的影响
4.衍生物对L-型钙电流失活恢复的影响
5.衍生物对L-型钙电流失活时间常数的影响
（四）钠-钙交换
1.衍生物对心肌细胞钠-钙交换电流的影响
2.衍生物对心肌细胞内钙离子浓度的影响
第十五章　二氧化硫及其衍生物与哮喘相关基因表达
一、概述
（一）哮喘疾病及其特征
（二）与哮喘
（三）哮喘相关基因
二、对大鼠气道哮喘相关基因表达的影响
（一）对大鼠肺和气管的病理学影响
（二）对大鼠气道哮喘相关基因表达的影响
1.AHR与ICAM-1基因表达
2.黏液产生与MUC5AC基因表达
3.气道炎症反应
4.炎性细胞与凋亡相关基因表达
5.气道重塑
三、衍生物对人支气管上皮细胞哮喘相关基因表达的影响
（一）不同浓度衍生物对BEP2D细胞哮喘相关基因表达的影响
（二）衍生物对BEP2D细胞哮喘相关基因表达的恢复时间效应的影响
第十六章　二氧化硫与信号转导
一、信号转导的概念
（一）概念
（二）信号转导系统的组成
1.信号
2.受体
3.信号转导途径
4.信号产生的生物学效应
（三）气体信号分子
二、对细胞增殖相关信号转导途径的调节作用
三、对炎症反应相关信号转导途径的调节作用
四、对哮喘发生相关信号转导途径的调节作用
第十七章　二氧化硫对心血管功能的调节及其信号分子作用
一、引言
二、及其衍生物的内源性合成与代谢
（一）内源合成的普遍性
（二）内源合成途径
（三）生物活性的失活途径与亚硫酸盐氧化酶
（四）血管组织和血浆的生理浓度
（五）血管组织合成的细胞类型
（六）血管组织内源合成的生理调节
三、衍生物对心血管功能的影响及其机理
（一）衍生物对大鼠血压的影响
（二）衍生物对血管张力的影响及其机理
1.衍生物诱发血管舒张的特征
2.衍生物诱发血管舒张的机制及信号转导途径
3.衍生物对血管收缩的抑制作用与钙离子通道
（三）衍生物对心脏功能的影响及其机理
1.衍生物对大鼠离体心脏的负性肌力作用及其机理
2.衍生物对心脏功能的影响与信号转导途径
3.衍生物对大鼠离体心脏的生物化学影响
四、对血管张力的生理调节及信号分子作用
（一）生理作用的研究模式
（二）对大鼠血压的影响
1.气态吸入对动物血压的影响
2.静脉注射对大鼠血压的影响
（三）对血管舒张作用的特征
（四）诱发血管舒张的机制及其信号转导途径
1.对血管舒张作用的离子通道机制
2.引起血管舒张反应的信号转导途径
3.对血管收缩的抑制作用与钙离子通道
五、对心脏功能的生理调节作用及其机理
（一）心脏功能的研究模型
（二）对心脏功能的生理调节作用及其机理
1.对心脏的负性肌力作用
2.对心脏功能的作用及其机理
3.对心脏的生物化学作用
（三）与其衍生物对心脏功能作用的比较研究
六、作为内源性气体信号分子的理化特性与生理功能
第十八章　二氧化硫及其衍生物对神经系统的生物学作用
一、概述
二、及其衍生物对脑组织的生物化学和分子毒理学效应
（一）吸入对脑组织的生物化学和分子毒理学效应
（二）衍生物对脑细胞DNA的损伤效应
三、吸入对脑细胞超微结构的影响
四、衍生物对神经元离子通道的生物学作用
五、及其衍生物对背根神经元的作用和与痛觉的关系
（一）与热痛觉过敏
（二）衍生物对背根神经元细胞内钙离子水平和细胞凋亡的影响
（三）衍生物对背根神经元疼痛相关性离子通道的作用
1.衍生物对背根神经元钠离子通道的作用
2.衍生物对背根神经元钙离子通道的作用
六、与学习记忆功能
（一）对大鼠海马CA1区神经元电活动的影响
（二）氧化应激对中枢神经系统功能的影响
（三）对大鼠学习记忆能力的影响
七、展望：是新型的神经细胞信号分子？
第十九章　二氧化硫对植物的毒理学作用
一、概述
二、对植物的毒性作用
（一）对植物生长发育和产量、质量的影响
（二）对植物生理生化的影响
1.对酶及细胞膜透性的影响
2.对植物的氧化胁迫效应
3.对植物气孔运动的影响
4.对植物光合作用的影响
5.对植物呼吸作用的影响
（三）对植物细胞超微结构的影响
（四）对植物细胞分裂与染色体的影响
（五）对植物细胞DNA的损伤作用
（六）对植物的腐蚀作用
三、对植物毒性作用的机理
四、对植物毒性作用的影响因素
（一）暴露浓度和时间
（二）植物的种类
（三）植物的发育时期
（四）环境条件
（五）与其他污染物的复合作用
参考文献