癌症思辨—癌症研究中的悖论

目录
前言i
致谢iv
序言v
第1章引言：为何此时以及为何围绕癌症展开思辨
1.1癌症研究的进展
1.2癌症研究面临的挑战
1.3提出尖锐问题
1.4新的概念规范
1.5主要内容
第2章癌症的基因突变理论
2.1概述
2.2简史：历史性展望
2.2.1第1类：癌症基因的识别与表征以及证明基因突变是致癌作用的基础
2.2.2第2类：基因突变次序的识别进一步验证了基因突变论
2.2.3第3类别：癌症标志为以基因为基础的癌症研究提供了合理依据
2.2.4第4类：基因突变理论的临床验证
2.3对基因突变论的质疑
2.3.1解决癌症研究中的悖论需要有新的概念框架
2.3.2癌症的基因型和表型之间的复杂关系对癌症基因突变论的理论基础提出了质疑
2.3.3聚焦某（些）特定基因突变可以理解为无意识的“摘樱桃”行为
2.3.4许多支持癌症突变论的简明实验是基于精心设计的“无噪音”的线性实验系统
2.3.5研究者们都倾向于将自己的发现推而广之并用推断性结论填补概念上的空白
2.4重新评估癌症研究的基石
2.4.1癌基因或者基因组变异？癌基因转变细胞的故事
2.4.2基因的序贯累积：漂亮的模型被丑陋的事实摧毁
2.4.3癌症标志：运用分子学基础原理对抗癌症的幻想
2.4.4非常有限的临床成功案例对当前癌症研究的基础理论提出质疑
2.5改变势在必行
第3章试图破解癌症的其他理论
3.1概述
3.2为何需要寻找新的理论
3.3异倍体理论：利用异倍化连锁反应解释癌症形成的多步过程
3.4组织结构域理论（TOFT）
3.5基于系统生物学视角的各种理论
3.5.1癌症吸引子概念
3.5.2内源性网络假说
3.5.3诸多假说所面临的共同质疑
3.6一些基于自然演变史的激战性假说
3.6.1癌症代表一种返祖现象
3.6.2反转录转座子介导的基因组演变与癌症之间的关联
3.6.3人类基因组与快速变化的环境（包括生活方式）不匹配
3.6.4癌症是适应与生存之间的一个权衡交替
3.7一些重新出现的流行概念
3.7.1表观遗传变异驱动癌症形成
3.7.2癌症干细胞
3.7.3感染
3.7.4瓦伯格效应和线粒体在癌症中的作用
3.7.5增变基因表型
3.7.6异质性和肿瘤社群
第4章癌症基因组测序计划揭示出意料之外的癌症基因组全貌
4.1概述
4.2十年癌症基因组测序：问题多于答案
4.2.1各CGS工作组的最初计划和目标
4.2.2癌症基因组测序背后的主要依据
4.2.3CGS的初始目标、时间表、策略和预期结果
4.3CGS计划成功与否的衡量
4.3.1CGS的早期挑战
4.3.2最初对CGS的担忧是否得到了解决
4.3.3CGS结果揭示出癌症基因组意外新全貌
4.3.3.1乳腺癌
4.3.3.2结直肠癌
4.3.3.3肺鳞状细胞癌
4.3.3.4前列腺癌
4.3.3.5横纹肌样肿瘤——非突变型癌症
4.4CGS结果总结
4.4.1已知癌症基因的验证
4.4.2驱动型突变和乘客型突变
4.4.3突变全貌的高度动态化
4.4.4癌症突变谱
4.4.5核型变异的重要性
4.4.6分子通路是否可以统一突变多样性
4.4.7癌症的确是一个演变过程
4.5CGS相关四大问题
4.5.1测序数据如何印证基因组水平变异的终极重要性
4.5.2测序数据何以支持间断性癌症演变
4.5.3是否有（固定的）癌症基因组
4.5.4CGS是否已有足够数据验证癌症基因论或者还需要测序更多样本
4.6结论
第5章揭开癌症之谜：理解基因组变异介导的癌症演变
5.1概述
5.2对癌症演变进行重新思考与界定的依据
5.2.1癌症演变研究简要回顾
5.2.2当前癌症演变理论面临的挑战
5.3探寻癌症随机基因组变异的意义
5.3.1“噪音”是系统不稳定性的信号以及适应的前提条件
5.3.2我们应该研究哪一个基因组水平
5.3.3随机基因组变异（例如NCCAs）与基因组不稳定性相关联
5.3.3.1非克隆式染色体变异的界定与分类
5.3.3.2非克隆式染色体变异增加与不稳定基因组相关联
5.4癌症演变两阶段的发现与验证
5.4.1结果摘选背后的原因
5.4.2观察动态演变
5.4.3各种模型演变两阶段验证
5.4.4理解癌症演变两阶段以及NCCAs与CCAs之间关系的重要意义
5.5基因组异质性与致瘤性之间的关联
5.6基因组变异通过改变系统遗传形成新的基因组系统
5.6.1基因界定的“部分遗传”
5.6.2基因组环境界定“系统遗传”
5.6.3系统遗传是如何维护的
5.6.4长久以来系统遗传为何被遗漏
5.7基因组混乱：通过癌症基因组重组创造新系统从而发生快速演变
5.8癌症的演变机制
5.8.1在形形色色的分子机制中寻找普适机制
5.8.2压力、基因组变异和选择之间的简单关系
5.8.3癌症中有限基因突变特异性的理论解释
5.8.4临床预测所面临的挑战
5.8.5多水平全景模型
5.8.6癌症演变基因组理论总结
第6章不重要之中的重要性：为何“噪音”对于癌症演变而言是不可或缺的
6.1概述
6.2生物系统噪音
6.3组学时代癌症研究的新挑战
6.4为何研究者们会对异质性产生分歧
6.4.1简化论还是整体论
6.4.2研究策略也会影响科学家的判断
6.4.3促使异质性被忽略的其他非科学因素
6.5噪音实为生物系统复杂性
6.6有缺陷或者未经检验却被普遍接受的概念
6.7癌症异质性画像
6.7.1演变潜力因“噪音”/基因组异质性而增加
6.7.2多水平异质性使持久性克隆式扩张成为具有不稳定基因组的癌症细胞群体的稀有事件
6.7.3基因组水平异质性对于癌症演变具有终极重要性
6.7.4“噪音”或者离群者界定癌症细胞群体的轨迹
6.7.5异质性使癌症细胞群体具有复杂性和稳固性
6.7.6平均化方法导致靶标和药物选择错误
6.7.7统计学平均不适合于评估不稳定的细胞群体
6.7.8没有真实异质性的模型是不正确的癌症模型
6.7.9重要之中的不重要
6.8短文：癌症异质性的机制和重要意义
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