基于生理的药物动力学(PBPK)建模与模拟：原理、方法及在医药工业中的应用

第Ⅰ部分原理与方法
第1章制药工业中的模型3
1.1前言3
1.2建模方法4
1.3使模型融入药物研发流程的效果最大化所需要采取的步骤7
1.4本书涉及范围7
关键词9
参考文献11

第2章基于生理的药物动力学模型12
2.1前言12
2.2生理学建模实例13
2.3医药工业对生理模型的需求13
2.4器官的房室模型14
2.5药物动力学中自上而下和自下而上的建模方法14
参考文献15

第3章药物动力学基础简述16
3.1简介16
3.2给药途径17
3.3药物处置17
3.3.1吸收17
3.3.2血浆蛋白结合，血液-血浆比率18
3.3.3分布、消除、半衰期和清除率21
3.3.4转运体在ADME中的作用26
3.4线性和非线性药物动力学29
3.5稳态药物动力学29
3.6剂量预测32
3.7药物发现中成功的PK优化33
关键词35
参考文献35

第4章药物吸收的生理模型38
4.1引言39
4.2药物吸收与肠道生物利用度39
4.2.1溶解度与溶出度39
4.2.2药物的渗透性：细胞转运、细胞间旁路转运与载体介导的转运通路44
4.2.3从屏障到跨膜转运——肠腔中降解、外排与肠道代谢46
4.3影响药物吸收与肠道生物利用度的因素49
4.3.1影响药物口服吸收的生理因素与种属间的生理差异49
4.3.2药物自身的相关影响因素54
4.3.3剂型相关的影响因素54
4.4药物被动渗透率与溶解度的计算机模拟预测57
4.4.1渗透性的计算机模型57
4.4.2溶解度的计算机模型57
4.5药物渗透性、溶解度、肠腔稳定性、外排及肠道代谢性质的测定58
4.5.1药物渗透性的体外、在体与体内测试58
4.5.2热力学溶解度与平衡溶解度的测定63
4.5.3肠腔中稳定性63
4.5.4药物外排63
4.5.5研究与预测肠代谢的体外模型64
4.6吸收模型66
关键词70
参考文献71

第5章组织分布生理模型76
5.1引言76
5.2外源物质组织分布的影响因素77
5.2.1生理因素和种属间生理差异78
5.2.2化合物因素84
5.3组织分配系数计算机模型84
5.4表示组织分布速度和程度的参数测定88
5.5药物分布的生理模型92
5.6作用位点药物浓度93
关键词94
参考文献95

第6章药物代谢和排泄的生理模型98
6.1引言98
6.2影响外源性化学物质在机体内代谢和排泄的因素99
6.3肝胆消除和肾脏排泄模型101
6.3.1计算机模型101
6.3.2肝脏代谢的体外模型102
6.3.3转运体的体外模型104
6.4生理模型111
6.4.1药物原形和代谢产物的肝胆消除111
6.4.2肾排泄115
参考文献117

第7章全身通用的基于生理的药物动力学模型125
7.1引言125
7.2全身通用的PBPK模型结构126
7.3模型假设128
7.4PBPK商业软件129
参考文献130

第8章变异性、不确定度、灵敏度分析131
8.1引言131
8.2不确定性分析的必要性132
8.3生理、解剖、酶和转运体变异性来源132
8.4蒙特卡罗模拟用于不确定性和群体变异建模136
8.5灵敏度分析139
8.6结论140
关键词141
参考文献142

第9章用PBPK模型对药物-药物相互作用风险的评估148
9.1引言148
9.2药物-药物相互作用的影响因素150
9.3评价药物-药物相互作用的体外方法153
9.3.1潜在的DDI激动药153
9.3.2潜在的DDI受试药155
9.4评价药物-药物相互作用的静态模型156
9.5评价药物-药物相互作用的PBPK模型158
9.5.1抑制剂和诱导剂缺失时DDI受试药(V)的内在清除率158
9.5.2抑制剂存在下DDI受试药(V)的内在清除率159
9.5.3受MBI抑制的酶亚型丰度的时间依赖的变化159
9.5.4诱导剂存在时DDI受试药的内在清除率160
9.6PBPK模型和静态模型用于药物-药物相互作用评价的比较161
关键词164
参考文献164

第10章生物制品药物的基于生理的药物动力学170
10.1引言171
10.2治疗性蛋白质171
10.2.1肽类和蛋白质类171
10.2.2单克隆抗体类173
10.3治疗性蛋白质的药物动力学176
10.3.1肽类和蛋白质类177
10.3.2单克隆抗体类183
10.4治疗性蛋白质的PBPK/PD模型187
10.4.1治疗性蛋白质PBPK模型的必要性187
10.4.2治疗性蛋白质的生理药物动力学模型188
10.4.3药物动力学外推194
10.4.4治疗性蛋白质PBPK模型的应用195
10.4.5PBPK与药效动力学整合196
10.5反义寡核苷酸与RNA干预197
10.5.1反义寡核苷酸（ASOs）197
10.5.2核糖核酸干扰（RNAi）198
10.5.3反义寡核苷酸及双链RNAs的药物动力学199
10.5.4设计和修饰ASOs以改进靶点亲和力和PD：第一、第二与第三代ASOs200
10.5.5PK/PBPK模型和PD模型的整合203
关键词203
参考文献206

第Ⅱ部分在制药工业中的应用
第11章数据整合与灵敏度分析213
11.1引言213
11.2用PBPK模型进行数据整合的实例214
11.3PBPK模型的灵敏度分析实例216
参考文献219

第12章假设的形成与药物动力学预测220
12.1引言220
12.2药物动力学曲线的PBPK模拟用于假设的形成和检验221
12.2.1方法学221
12.2.2体内溶解度223
12.2.3胃排空延迟225
12.2.4小肠损失的局部变异：肠壁代谢、小肠外流和肠腔降解227
12.2.5肠肝循环229
12.2.6药物代谢酶的抑制作用230
12.2.7肝脏摄取的抑制作用231
12.2.8肝胆外流的抑制作用234
12.3药物动力学预测235
12.3.1从临床前数据对人体的预测235
12.3.2临床开发中的药物动力学预测236
参考文献237

第13章PBPK与药效学的整合241
13.1引言242
13.2药效学原理242
13.2.1药理学靶点与药物作用242
13.2.2功能性适应过程：耐受性、敏化与反弹245
13.3药效学建模247
13.3.1浓度-效应、剂量-响应曲线和S形Emax模型247
13.3.2基于机制的PD建模253
13.3.3简单直接作用253
13.3.4适应延迟药理响应的模型258
13.3.5适应药理响应时间非线性的模型265
13.4药物动力学建模：房室PK和PBPK267
13.5PK或PBPK与PD模型的整合267
13.6PK/PD相关性差的原因270
13.7PK/PD或PBPK/PD模型在药物发现与开发中的应用271
13.7.1PBPK/PD机制整合的需要272
13.7.2PK/PD或PBPK/PD在药物发现中的应用273
13.7.3PK/PD或PBPK/PD在药物开发中的应用285
13.8监管角度292
13.9结论293
关键词293
参考文献296

第14章基于生理的群体药物动力学建模303
14.1引言303
14.2用PBPK进行群体建模304
14.3从健康人群到目标患者人群：疾病对药物动力学的影响306
14.4亚群的建模：年龄、性别、共患病和遗传学对药物动力学的影响306
14.5用PBPK/PD进行个体化用药309
关键词311
参考文献312

第15章PBPK模型伴随药物发现与开发价值链的应用316
15.1PBPK模型伴随价值链的应用总结316
15.2PBPK建模的障碍与未来的方向318
关键词319
参考文献319

附录321
附录A临床前种属的生理参数321
附录B人体生理参数324
参考文献327