化学制药工艺学

第一章　绪论1
第一节　世界医药行业的现状及发展趋势1
一、世界医药行业的现状1
二、世界医药行业的发展趋势3
第二节　我国医药行业的现状及发展趋势4
一、我国医药行业的现状4
二、我国医药行业的发展趋势6
第三节　化学制药工艺学的研究内容及过程8
一、化学制药工艺学的研究内容8
二、化学制药工艺学的研究途径9
第四节　化学制药工艺研究中相关法律法规9
一、药品研究管理规定10
二、药品注册管理规定10
三、药品生产管理规定11
四、药品质量管理规定12
思考题12
参考文献12

第二章　化学药物合成工艺路线的设计与选择13
第一节　概述13
一、化学药物合成工艺路线研究的目的13
二、化学药物合成工艺路线研究的过程14
第二节　化学药物合成工艺路线的设计14
一、逆合成分析法15
二、模拟类推法23
三、网络数据库软件辅助设计26
第三节　化学药物合成工艺路线的评价与选择28
一、化学药物合成工艺路线的评价标准28
二、化学药物合成工艺路线的选择32
思考题36
参考文献36

第三章　化学药物合成工艺路线的研究与优化37
第一节　概述37
第二节　反应物的配料比38
第三节　反应和重结晶溶剂40
一、常用溶剂的分类和性质40
二、反应溶剂的作用与选择42
三、重结晶溶剂的选择45
第四节　反应温度和压力46
一、反应温度46
二、反应压力48
第五节　催化剂49
一、催化剂的作用49
二、影响催化剂的因素50
三、常见催化剂的种类51
第六节　反应时间和过程控制56
第七节　产品的分离纯化与检验57
一、产品的分离纯化58
二、产品的检验60
第八节　安全和“三废”考虑62
一、工艺研究中的安全考虑62
二、工艺研究中的“三废”考虑62
思考题63
参考文献63

第四章　中试放大与生产工艺规程64
第一节　概述64
一、中试放大的概念64
二、中试放大的重要性64
三、中试放大的主要任务65
四、影响中试放大的因素65
第二节　中试放大的研究内容66
一、合成工艺路线的验证和进一步优化66
二、设备的考查与选型67
三、工艺流程与操作方法的确定68
四、物料衡算68
五、确定工艺过程控制69
六、安全和“三废”处理的考虑70
第三节　中试放大的研究方法71
一、逐级经验放大71
二、相似模拟放大72
三、数学模拟放大72
第四节　中试放大的工艺问题与故障排除73
一、工艺问题的物理及化学原因73
二、故障排除的步骤74
第五节　生产规程76
一、生产工艺规程77
二、标准操作规程79
思考题80
参考文献80

第五章　化学制药与环境保护81
第一节　概述81
一、环境保护的重要性81
二、我国防治环境污染的方针政策81
三、化学制药污染的特点与现状82
第二节　防治污染的主要措施82
一、清洁生产工艺的研究与开发83
二、提高资源的综合利用水平84
第三节　废水的处理86
一、废水处理的基本概念86
二、废水处理的控制指标87
三、废水处理的基本方法90
四、废水处理的常用工艺91
第四节　废气的处理96
一、含尘废气的处理97
二、含无机污染物废气的处理97
三、含有机污染物废气的处理98
第五节　废渣的处理99
思考题100
参考文献100

第六章　化学制药中的“危险工艺”101
第一节　概述101
一、“危险工艺”的危险性101
二、“危险工艺”的应对措施101
第二节　化学制药中常见的“危险工艺”105
一、光气及光气化工艺105
二、硝化工艺108
三、加氢工艺110
四、重氮化工艺112
五、氟化工艺113
第三节　连续流反应技术及其在“危险工艺”中的应用115
一、连续流反应技术115
二、连续流反应技术在“危险工艺”中的应用116
思考题120
参考文献120

第七章　化学手性制药工艺121
第一节　概述121
一、手性与手性药物121
二、手性药物的药理作用123
三、手性药物的制备方法124
四、手性药物合成工艺研究的技术指导原则125
第二节　外消旋体拆分127
一、结晶拆分法127
二、化学拆分法127
三、动力学拆分法129
第三节　不对称合成反应130
一、手性底物控制的不对称反应131
二、手性辅助试剂控制的不对称反应131
三、手性催化剂控制的不对称反应133
思考题134
参考文献134

第八章　质量源于设计135
第一节　概述135
一、“质量源于设计”的概念136
二、“质量源于设计”的基本内容137
三、“质量源于设计”的实施流程139
第二节　“质量源于设计”的核心策略141
一、风险评估142
二、控制策略143
三、试验设计144
第三节　“质量源于设计”与化学制药工艺研发146
一、工艺设计阶段146
二、工艺确认阶段148
三、工艺验证阶段149
思考题150
参考文献150

第九章　氯霉素生产工艺151
第一节　概述151
第二节　氯霉素的工艺路线的设计与评价152
一、分子结构的逆合成分析152
二、合成路线的设计与选择153
第三节　氯霉素的生产工艺原理及其过程157
一、对硝基乙苯的制备157
二、对硝基苯乙酮的制备159
三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备161
四、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备162
五、对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备163
六、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备164
七、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的制备166
八、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的拆分168
九、氯霉素的制备169
十、反应过程副产物的综合利用与废水处理170
思考题171
参考文献172

第十章　奥美拉唑生产工艺173
第一节　概述173
第二节　奥美拉唑的工艺路线的设计与评价174
一、分子结构的逆合成分析174
二、合成路线的设计与选择175
第三节　奥美拉唑的生产工艺原理及其过程179
一、5-甲氧基-1Ｈ-苯并咪唑-2-硫醇的制备179
二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备183
三、奥美拉唑的制备187
四、反应过程废弃物的处理189
思考题189
参考文献189

第十一章　紫杉醇生产工艺190
第一节　概述190
一、紫杉烷类化合物190
二、紫杉醇的制备工艺193
第二节　紫杉醇侧链工艺路线的设计与评价194
一、直链型侧链195
二、环状型侧链196
第三节　紫杉醇半合成生产工艺原理及其过程199
一、母环羟基的选择性保护199
二、β-内酰胺型侧链的制备201
三、紫杉醇的制备204
思考题205
参考文献206

第十二章　头孢菌素类抗生素生产工艺207
第一节　概述207
一、发展历史207
二、构效关系209
第二节　头孢菌素类药物及7-氨基头孢烷酸的生产工艺209
一、头孢菌素类药物的生产工艺209
二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺212
第三节　头孢噻肟钠生产工艺原理及其过程214
一、理化性质214
二、相关生产工艺路线215
三、“三废”处理218
思考题218
参考文献218

第十三章　地塞米松生产工艺219
第一节　甾体药物概述219
一、甾体药物的结构及其临床应用219
二、甾体药物的生产工艺路线220
第二节　地塞米松的生产工艺设计223
一、地塞米松的理化性质及其临床应用223
二、地塞米松的工艺路线的设计与评价224
第三节　地塞米松的生产工艺原理及其过程232
一、11β-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮的制备232
二、11β-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的制备233
三、16α，17α-环氧-孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮的制备234
四、孕甾-1，4，9（11），16-四烯-3，20-二酮的制备235
五、17α-羟基-16α-甲基孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮的制备236
六、9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的制备237
七、9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的制备238
八、醋酸地塞米松的制备239
九、地塞米松的制备240
十、地塞米松制备过程中的污染物治理241
思考题241
参考文献241