过程分析技术在生物制药工艺开发与生产中的应用

生物制药过程分析技术介绍/001
1概述001
2书的结构概述002
3PAT在生物制药生产中的应用概况003
4PAT概述005
5PAT在生物制药生产中独有的困难007
6与QbD有关的PAT监管问题008
7从工业角度看待对PAT的需求和未来009
8结论010
参考文献011

1生物加工过程分析技术中的科学和监管法规概述/012
1.1概述012
1.2PAT在生物过程中的应用概述013
1.2.1PAT在原料药生产中的应用014
1.2.2生物技术药品生产中的应用015
1.3PAT在生物过程中的监管016
1.4小结017
参考文献017

2生物制造中过程分析技术与先进控制集成的战略远景/019
2.1概述019
2.2背景020
2.2.1生物制药产业中的质量020
2.2.2目前生物制药行业的质量控制方法和过程分析技术的局限性020
2.3PAT实现案例023
2.4生物制药生产策略024
2.4.1过程和数据采集024
2.4.2信息处理025
2.4.3过程/产品质量控制026
2.4.4过程监控与改进027
2.5PAT实例：mAb生产过程中的糖基化在线控制027
2.5.1过程和数据采集028
2.5.2信息处理029
2.5.3过程/产品质量控制031
2.6结论033
参考文献034

3生物制药过程工艺开发中的多变量技术/036
3.1概述036
3.2实验设计结果的统计处理037
3.3故障检测和识别038
3.3.1PCA建模方法039
3.3.2批次间比较039
3.4工艺开发环境中的预测性监测041
3.4.1PLS技术041
3.4.2光谱技术042
3.5PAT应用043
3.6过程表征和技术转移的未来045
参考文献045

4间歇过程的分析、检测、控制和优化：多变量动态数据建模/049
4.1概述049
4.2连续和间歇处理过程中数据的特点051
4.2.1轨迹051
4.2.2数据汇总052
4.2.3与批处理过程相关的其他数据052
4.3潜变量建模(双向矩阵)052
4.3.1主成分分析(PCA)053
4.3.2偏最小二乘法(PLS)053
4.3.3利用潜变量法进行历史数据分析和故障排除054
4.3.4利用潜变量法进行统计过程控制055
4.4间歇处理轨迹数据的潜变量建模058
4.4.1建模批量数据：展开的含义059
4.4.2间歇过程轨迹历史数据库的分析061
4.5多变量间歇统计过程控制063
4.6间歇过程轨迹同步/校准065
4.7中心化和定标数据066
4.8多级操作-多块分析067
4.9经验间歇建模的注意事项069
4.9.1可观察性069
4.9.2为间歇过程监控和分析选择MPCA或MPLS069
4.9.3利用理论和过程相关的知识070
4.10过程控制实现理想的产品质量071
4.10.1过程条件的前馈评估071
4.10.2终点测定072
4.10.3过程变量的多变量操作072
4.10.4设置原材料多变量规格，作为一种质量控制方法073
4.11潜变量方法用于优化073
4.11.1开发因果信息数据库073
4.11.2产品设计074
4.12场地转移和按比例放大074
参考文献075

5生物制药中的多变量数据分析/079
5.1概述079
5.2多变量数据建模基础080
5.2.1多变量建模基础知识080
5.2.2训练集和测试集081
5.2.3数据的验证和预处理081
5.2.4模型建立082
5.2.5稳健性测试083
5.2.6模型维护083
5.2.7数据可视化和多变量图084
5.2.8建模文档085
5.3MVDA在研发和生产阶段的应用085
5.3.1PCA用于过程监测和控制085
5.3.2多变量统计过程控制：间歇086
5.3.3对信号的响应087
5.3.4放大验证与设计空间应用087
5.3.5原材料分析089
5.4结论090
参考文献091

6重组蛋白细胞培养过程中过程分析技术的进展和应用/092
6.1PAT和重组蛋白生产过程092
6.2PAT工具在重组蛋白细胞培养过程中面临的挑战096
6.2.1生物反应器上的在线传感器096
6.2.2自动化和机器人103
6.2.3知识管理工具：建模103
6.2.4PAT展望104
6.3PAT在重组蛋白细胞培养生产过程中的应用105
6.3.1控制养分的连续进料：CHO细胞培养过程105
6.3.2控制连续葡萄糖进料：在大肠杆菌发酵过程中的应用110
6.3.3细胞培养液中通过维持DO控制防止抗体还原112
6.4结论114
参考文献114

7过程分析技术用于原材料/122
7.1概述122
7.2实例124
7.2.1例1酵母抽提物质量及其对发酵过程的影响124
7.2.2例2原材料对微粉化过程设计空间的影响129
7.3结论133
参考文献133

8生物加工系统清洗增强验证中的过程分析技术/134
8.1概述134
8.2生物工艺设备系统清洗机制134
8.3清洗效率监测方法135
8.3.1传统的监测方法135
8.3.2PAT的监测方法135
8.4监测和确认设备系统清洗的PAT应用136
8.4.1监测系统清洗的在线TOC分析137
8.5监测和确认色谱柱清洗的PAT应用140
8.5.1作为PAT前置评价标准的色谱柱完整性测试142
8.5.2作为PAT前置评价标准的色谱柱压降144
8.5.3作为PAT关键质量属性和前置评价标准的产物峰的HETP146
8.5.4作为PAT关键质量属性的产物峰的不对称因子147
8.5.5作为PAT提前评价标准的产物峰保留体积148
8.6色谱柱清洗PAT总结149
8.7结论性点评149
参考文献150

9用于细胞培养过程的多路近红外光谱技术/153
9.1细胞培养系统的特性153
9.2动物细胞培养的反应器技术154
9.2.1异位与原位155
9.2.2我们对什么检测方法感兴趣？156
9.2.3注意事项156
9.3多通道系统157
9.3.1引入“变异性”159
9.3.2光谱仪的类型161
9.3.3数据管理163
9.4结论163
参考文献164

10用于生物分离单元操作的过程分析技术/166
10.1概述166
10.2PAT在制药行业中的应用167
10.3PAT的定义168
10.3.1设计169
10.3.2分析170
10.3.3控制171
10.4生物分离单元操作中PAT的应用171
10.4.1离心172
10.4.2絮凝172
10.4.3萃取173
10.4.4沉淀174
10.4.5过滤175
10.4.6复性177
10.4.7色谱分离178
10.5结论179
参考文献180

11用于生物燃料生产的过程分析技术/185
11.1生物燃料的技术和用途185
11.2用于运输部门的生物燃料186
11.2.1生物乙醇186
11.2.2植物油187
11.2.3生物柴油189
11.3生物燃料中的PAT191
11.3.1概述191
11.3.2近红外光谱192
11.3.3案例研究——生物柴油生产中的PAT192
11.4结论200
参考文献201

12微型生物反应器在新型生物工艺开发和生产中的应用/204
12.1概述204
12.2挑战一：微型生物反应器中的受控细胞培养205
12.3挑战二：为高通量增加自动化209
12.4挑战三：评估模型和解释数据211
12.5挑战四：完整解决方案的集成213
12.6应用和下一步工作216
参考文献217

13过程分析技术在冻干工艺参数实时监控中的应用/219
13.1概述219
13.2冰冻干燥的因变量/关键工艺参数220
13.2.1过冷度220
13.2.2产品温度221
13.2.3升华速率221
13.2.4初级干燥终点的确定221
13.3PAT用于监测与控制冷冻干燥工艺221
13.4单瓶法222
13.4.1热电偶式温度计223
13.4.2红外光谱法223
13.4.3微量天平技术224
13.4.4无线远程温度监控系统224
13.5整批PAT方法224
13.5.1Pirani真空计数据225
13.5.2压力式温度计测量225
13.5.3露点监测226
13.5.4气体等离子体光谱法(lyotrack)227
13.5.5残余气体分析仪(质谱仪)227
13.5.6可调谐二极管激光吸收光谱法(TDLAS)227
13.5.7TDLAS测定蒸汽质量流量228
13.5.8设备需求230
13.5.9传感器验证231
13.5.10传感器的应用234
13.5.11冷冻干燥机OQ234
13.5.12初级与次级干燥终点的判定235
13.5.13冻干瓶传热系数与产品温度的测定236
13.5.14TDLAS总结239
13.6PAT总结240
参考文献240

14过程分析技术在卓越运营中的作用/243
14.1概述243
14.2卓越运营和PAT243
14.3即时系统(JIT)244
14.4全面质量管理(TQM)247
14.5全面生产维护(TPM)248
14.6基本要素：标准化和可视化管理249
14.7总结249
参考文献250

15生物制药过程分析技术的现状、总结和展望/252
15.1概述252
15.2现状：缺乏主动性，洞察或只是惯性？252
15.3QbD与PAT253
15.4小分子生物技术253
15.5实际案例和机制理解253
15.6组织成熟度254
15.7制造成本和质量的价值255
15.8前景255
参考文献257

缩略语表/258