晶型药物研发理论与应用

第一章 晶体成核热力学与动力学基础1
第一节成核2
第二节成核热力学3
一、化学势3
二、结晶途径与结晶驱动力——过饱和度4
三、成核功与临界晶核7
第三节成核动力学14
一、经典成核动力学模型14
二、其他成核动力学理论21
第四节奥斯瓦尔德分步规则22
一、定义22
二、理论阐释22
参考文献24

第二章 晶体生长与晶体结构27
第一节晶体生长理论27
一、晶体的层生长理论27
二、晶体的阶梯状生长理论29
三、晶体的螺旋位错生长理论30
第二节晶面发育的原理34
一、晶面生长速率34
二、布拉维法则36
三、居里-伍尔夫原理37
四、周期键链理论38
第三节晶体生长的影响因素38
一、过饱和度38
二、溶剂44
三、温度46
四、杂质47
五、涡流48
六、奥斯瓦尔德熟化48
第四节晶体的结构49
一、点阵、点群、空间群49
二、晶胞54
三、晶系54
第五节晶习55
一、晶习概述56
二、晶习的制备57
三、影响晶习形成的因素60
四、不同晶习对药物理化性质的影响63
参考文献65

第三章 药物多晶型69
第一节多晶型简介69
一、多晶型的历史69
二、多晶型的定义70
三、多晶型的命名70
四、药物多晶型现象70
五、晶型与晶习的区别71
第二节多晶型的分类72
一、构型多晶型72
二、构象多晶型72
三、堆积多晶型73
第三节多晶型的转变76
一、单变和互变关系76
二、多晶型转变的评价78
第四节多晶型对药物药学性质的影响82
一、熔点82
二、溶解度83
三、溶出度83
四、机械特性84
五、化学稳定性84
六、药动学和药效学85
第五节多晶型的制备86
一、溶剂结晶法87
二、熔融冷却结晶92
三、升华结晶93
四、粉碎/研磨结晶94
五、喷雾干燥法结晶94
六、脱溶剂法结晶95
七、高通量晶型筛选95
第六节多晶型的预测97
一、由结构特征预测多晶型97
二、计算机技术预测多晶型98
参考文献98

第四章 水合物103
第一节水合物的形成103
第二节水合物的分类104
一、按化学计量比分类104
二、按结合方式分类105
第三节药物水合物的性质106
一、溶解度107
二、溶出速率107
三、粉体学性质107
四、机械性质108
五、稳定性110
六、生物利用度111
第四节水合物的相变112
一、水合物的二元相图112
二、水合物在多元溶剂中的相变113
三、影响水合物相转变的因素114
第五节水合物的制备116
一、溶液结晶法116
二、混悬液法117
三、蒸汽吸附法117
四、冷冻干燥法118
五、反应沉淀法118
第六节水合物的表征118
一、热分析法119
二、X-射线衍射法120
三、傅里叶转换红外光谱法121
四、固态核磁共振法121
五、其他123
参考文献124

第五章 药物无定形127
第一节固体无定形态概述127
一、无定形态与晶态的联系127
二、无定形态与晶态的比较128
三、固体药物无定形多态现象129
第二节药物无定形的理化性质131
一、玻璃化转变132
二、结构弛豫134
三、刚性与脆性134
四、溶解度135
五、溶出速率136
六、吸湿性137
七、可压性137
第三节药物无定形的转晶138
一、药物无定形在储存过程中的转晶138
二、药物无定形在溶出过程中的转晶139
三、无定形结晶理论140
四、药物无定形稳定性的影响因素142
五、溶出过程中的“弹簧-降落伞”现象147
六、凝胶化现象148
第四节固体药物无定形的制备工艺150
一、溶剂法150
二、研磨法151
三、熔融冷却法151
四、去溶剂化法151
第五节无定形制剂的研发153
一、药物无定形的优势153
二、提高药物无定形稳定性的方法153
参考文献156

第六章 药物共晶162
第一节药物共晶简介162
一、共晶的形成原理163
二、共晶与其他晶体形态的比较164
第二节药物共晶的设计及筛选166
一、共晶的设计依据166
二、共晶的筛选166
第三节药物共晶的理化性质170
一、熔点170
二、溶解度171
三、溶出度173
四、稳定性173
五、生物利用度177
六、机械性质178
第四节药物共晶热力学179
一、溶度积179
二、溶解度相图181
三、溶解焓182
四、共晶形成的反应自由能183
五、共晶三相图184
第五节药物共晶的动力学187
一、共晶成核动力学187
二、共晶生长动力学189
第六节药物共晶的制备与表征191
一、药物共晶的制备191
二、药物共晶的表征193
第七节FDA和EMA对共晶的指导原则196
参考文献198

第七章 药物共无定形202
第一节药物共无定形概况202
一、定义与分类202
二、药物共无定形的形成203
三、Gordon-Taylor方程205
第二节药物共无定形的制备方法206
一、熔融-骤冷法206
二、溶剂挥发法206
三、球磨法/低温球磨法207
四、冻干法207
五、喷雾干燥技术207
六、影响药物共无定形形成的主要因素208
第三节药物共无定形的理化性质208
一、溶解度及过饱和溶出度208
二、特性溶出速率209
三、可压性211
四、稳定性211
第四节药物共无定形的体内药代动力学研究213
一、BCS Ⅱ类药物214
二、BCS Ⅳ类药物214
参考文献215

第八章 制剂处方工艺对药物晶型转变的影响219
第一节药物晶型转变的类型219
一、多晶型转化219
二、溶剂化物间转变220
三、共晶-母体转化或共晶-共晶交换220
四、无定形转晶221
五、共无定形-晶体转化或共无定形-共晶转化221
第二节影响药物晶型转变的因素221
一、热诱导222
二、湿度诱导222
三、溶剂诱导222
四、机械压力诱导223
第三节制剂处方工艺对药物晶型转变的影响224
一、粉碎224
二、制粒224
三、干燥226
四、压片229
五、包衣230
第四节制剂开发过程中的晶型检测231
第五节制剂开发中避免药物晶型转变的方法233
一、原料药晶型的选择234
二、辅料的选择234
三、制剂工艺的选择235
四、包材的选择235
五、储存条件的选择235
参考文献236

第九章 多晶型药物仿制药的研发240
第一节多晶型药物的粉体学研究241
一、粒度241
二、流动性245
三、压缩性质247
四、吸湿性与润湿性247
第二节多晶型药物仿制药的体外溶出度试验250
一、有区分力溶出度试验方法的建立251
二、体外多条溶出曲线的比较253
三、生物药剂学分类系统与溶出度方法的建立255
第三节多晶型药物仿制药的稳定性评价256
一、原料药的稳定性考察256
二、制剂的稳定性考察257
第四节多晶型药物仿制药中多晶型控制方法的制定258
一、制定多晶型检查项的必要性260
二、原料药多晶型检查项的制定261
三、制剂多晶型检查项的制定261
四、仿制药中多晶型控制方法的实例分析262
第五节多晶型药物仿制药的一致性评价263
一、工作内容263
二、评价内容264
三、化学仿制药生物等效性试验备案范围266
四、人体生物等效性试验豁免指导原则266
第六节晶型药物的专利保护270
一、晶型药物专利概述271
二、晶型药物专利申请文件撰写272
三、晶型专利撰写的注意事项273
四、药物晶型专利保护实例分析274
参考文献276

第十章 药物晶型的检测技术与质量控制282
第一节药物晶型的检测技术282
一、显微镜技术282
二、热分析技术284
三、X-射线衍射分析289
四、振动光谱法292
五、固态核磁共振法295
六、其他分析技术297
第二节原料药及制剂中药物晶型的质量控制298
一、原料药及制剂中药物晶型控制的必要性298
二、药物质量标准中制定多晶型项目的考虑299
三、原料药及制剂中晶型质量控制的方法299
四、各国药典对原料药及制剂中药物晶型的控制308
参考文献314

缩略词中英文对照319
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附录320
附录1各国药典收载的多晶型药物320
附录2各国药典收载的水合物324
附录3各国药典收载的无定形物331