药物设计学

绪论1
0．1药物设计学的形成与发展1
0．2学习药物设计学的意义2
0．3本书内容简介3
思考题4
参考文献4
第一篇导论篇
第1章药物设计概述6
1．1什么是药物？6
1．1．1药物的基本概念6
1．1．2药物的主要属性8
1．1．3药物的主要来源8
1．1．4药物发现的历史回顾9
1．2什么是药物设计？10
1．2．1药物设计的基本概念10
1．2．2药物设计的主要特性12
1．2．3药物设计的起源13
1．2．4药物设计的发展历程16
1．3一个经典的药物设计实例18
1．3．1靶标确定18
1．3．2先导化合物发现19
1．3．3靶标结构模型设想20
1．3．4先导化合物结构优化21
1．3．5卡托普利诞生的意义22
1．4药物设计所需的知识、技能和条件23
本章小结24
思考题25
参考文献25
拓展阅读26
第二篇基础篇
第2章药物设计的分子基础28
2．1概述28
2．2药物分子结构特征29
2．2．1手性30
2．2．2类药性32
2．2．3药物分子结构解析33
2．2．4配体效率35
2．3靶标分子结构特征36
2．3．1蛋白质37
2．3．2糖46
2．3．3核酸47
2．4药物-靶标相互作用原理50
2．4．1药物作用的分子药理学基础50
2．4．2药物-靶标相互作用模式50
2．4．3药物-靶标相互作用类型51
本章小结52
思考题52
参考文献52
拓展阅读53
第3章药物设计的理论基础54
3．1概述54
3．2分子模拟基本知识55
3．2．1几个常用名称56
3．2．2分子文件格式57
3．3量子力学60
3．3．1量子力学的起源60
3．3．2量子力学基本理论62
3．3．3量子力学计算方法64
3．3．4量子化学在药物研究中的应用66
3．4分子力学70
3．4．1分子力学力场70
3．4．2常用的分子力场72
3．4．3分子力学与量子力学比较74
3．5分子动力学75
3．5．1分子动力学基本原理76
3．5．2常用分子动力学方法76
3．5．3分子动力学模拟的应用77
3．6结合自由能计算80
3．6．1自由能微扰和热力学积分方法81
3．6．2基于经验方程的结合自由能计算方法83
3．6．3基于分子动力学采样的自由能预测方法85
本章小结88
思考题88
参考文献89
拓展阅读90
第4章药物设计的信息学基础91
4．1概述91
4．2信息学基础知识93
4．2．1数据库基础93
4．2．2统计学基础95
4．3信息处理的基本方法97
4．3．1信息处理的一般流程97
4．3．2学习策略98
4．3．3统计分析方法99
4．3．4机器学习方法100
4．3．5神经网络与深度学习104
4．3．6模型评价107
4．3．7模型构建工具109
4．4化学信息处理111
4．4．1化学分子结构表达112
4．4．2分子结构的数学描述115
4．4．3分子相似性计算118
4．4．4预测模型构建119
4．4．5虚拟化合物库设计121
4．5生物信息处理123
4．5．1序列分析124
4．5．2蛋白质结构预测125
4．5．3同源模建127
4．5．4序列比对和结构预测的在线资源和工具128
本章小结129
思考题129
参考文献130
拓展阅读131
第5章传统药物设计方法132
5．1概述132
5．2先导化合物的发现133
5．2．1基于天然产物活性成分发现先导化合物133
5．2．2基于内源性生物活性物质发现先导化合物134
5．2．3基于药物的副作用发现先导化合物135
5．2．4基于药物的代谢作用发现先导化合物136
5．2．5化合物库筛选发现先导化合物136
5．2．6其它途径137
5．3先导化合物优化原则137
5．4生物电子等排原理138
5．4．1“生物电子等排体”的由来138
5．4．2生物电子等排体的类型139
5．4．3生物电子等排原理的应用140
5．5前药原理142
5．5．1前药的定义及基本特征142
5．5．2前药设计时需要考虑的问题143
5．5．3前药原理的应用144
5．6拼合原理146
5．7其它先导化合物优化方法147
本章小结149
思考题149
参考文献149
拓展阅读150
第三篇方法篇
第6章药物靶标识别与预测152
6．1概述152
6．2靶标识别与确证153
6．3网络药理学与靶标预测154
6．4基于结构的靶标预测157
6．4．1反向分子对接158
6．4．2反向药效团匹配159
6．5基于配体的靶标预测160
6．5．1相似性搜索160
6．5．2机器学习162
6．6基于网络的靶标预测164
6．6．1基于网络推理方法164
6．6．2药物子结构驱动的网络推理算法168
6．6．3基于随机游走方法170
6．6．4基于基因表达谱方法171
6．7靶标预测方法的应用172
6．7．1药物重定位173
6．7．2活性化合物的潜在靶标预测177
6．8靶标预测的在线资源和工具180
本章小结182
思考题183
参考文献183
拓展阅读186
第7章计算机辅助先导化合物发现187
7．1合理药物设计概述187
7．2分子对接189
7．2．1分子对接基本概念189
7．2．2分子对接的一般流程190
7．2．3配体构象搜索方法191
7．2．4受体柔性处理方法193
7．2．5打分函数194
7．2．6分子对接工具197
7．2．7分子对接的应用198
7．3药效团模建199
7．3．1药效团基本概念199
7．3．2药效团特征199
7．3．3药效团模型的构建201
7．3．4药效团模型的应用202
7．4虚拟筛选203
7．4．1虚拟筛选概念203
7．4．2基于结构的虚拟筛选204
7．4．3基于配体的虚拟筛选206
7．4．4虚拟筛选的应用210
7．5全新药物设计211
7．5．1全新设计的基本概念211
7．5．2全新设计的一般流程212
7．5．3全新药物设计的应用216
7．6应用实例217
7．6．1研究背景217
7．6．2基于结构虚拟筛选发现ERβ选择性配体218
7．6．3基于活性化合物的相似性搜索221
7．6．4ER配体药效团模型构建222
7．6．5采用组合虚拟筛选策略发现新型选择性ERβ配体223
7．6．6研究小结227
本章小结227
思考题228
参考文献228
拓展阅读230
第8章计算机辅助先导化合物优化231
8．1概述231
8．2经典QSAR方法232
8．2．1QSAR基本概念232
8．2．2QSAR发展简史233
8．2．3QSAR的三个支柱235
8．2．4QSAR模型构建步骤239
8．2．5QSAR建模的注意事项240
8．2．6QSAR应用241
8．2．7相关软件和网络资源242
8．33D-QSAR方法242
8．3．1CoMFA方法243
8．3．2CoMSIA方法244
8．3．3基于靶标结构的3D-QSAR方法245
8．3．43D-QSAR应用实例245
8．4基于结构的先导化合物优化252
8．4．1分子模拟技术的应用252
8．4．2基团变换策略253
8．4．3合环开环策略255
8．4．4邻位修饰策略257
8．4．5肽键变换策略258
8．5骨架跃迁259
8．5．1骨架的定义259
8．5．2骨架跃迁的起源和发展259
8．5．3骨架相似性的量度261
8．5．4骨架跃迁的方法分类261
8．5．5骨架跃迁的应用266
8．6基于性质的先导化合物优化266
8．6．1分子骨架库构建266
8．6．2骨架指纹的定义268
8．6．3骨架跃迁的程序实现269
8．6．4ADMET性质优化案例271
本章小结273
思考题274
参考文献274
拓展阅读276
第9章药代动力学性质与毒性预测277
9．1概述277
9．2药物的体内过程278
9．3ADMET预测的一般流程280
9．4药物理化性质预测281
9．4．1脂溶性282
9．4．2水溶性283
9．4．3pKa值285
9．5药代动力学性质预测287
9．5．1吸收287
9．5．2分布291
9．5．3代谢298
9．6药物毒性预测306
9．6．1药物毒理学简介306
9．6．2计算毒理学的出现和发展307
9．6．3毒性预测模型308
9．6．4警示子结构识别314
9．7相关软件和网络资源317
本章小结320
思考题320
参考文献320
拓展阅读325
第四篇应用篇
第10章药物设计应用实例328
10．1概述328
10．1．1基于配体药物设计的成功实例329
10．1．2基于结构药物设计的成功实例330
10．2靶向神经氨酸酶的抗流感病毒药物设计332
10．2．1酶抑制剂设计概述332
10．2．2流感与神经氨酸酶332
10．2．3扎那米韦的设计334
10．2．4奥司他韦的设计335
10．2．5案例启示336
10．3靶向μ阿片受体的新型镇痛药物设计337
10．3．1GPCR配体设计337
10．3．2镇痛药与阿片受体338
10．3．3新型镇痛药的设计过程339
10．3．4案例启示341
10．4靶向MDM2-p53相互作用界面的抗肿瘤药物设计341
10．4．1蛋白-蛋白相互作用341
10．4．2肿瘤与MDM2-p53相互作用342
10．4．3MDM2抑制剂的发现历程344
10．4．4案例启示346
10．5靶向雄激素受体-DNA相互作用界面的抗肿瘤药物设计346
10．5．1蛋白质-DNA相互作用346
10．5．2雄激素受体与前列腺癌346
10．5．3虚拟筛选获得苗头化合物347
10．5．4CADD辅助先导化合物优化348
10．5．5案例启示348
本章小结349
思考题349
参考文献349
拓展阅读351
中文索引/ 352
英文索引/ 357