解码生命（第二版）

第#一篇 人类基因组计划及后续相关计划

1 人类基因组计划的始末 3

引言 3

1.1 HGP的起始 3

1.1.1 背景 3

1.1.2 国际化 4

1.2 技术目标与路线 6

1.2.1 讨论与启动 6

1.2.2 技术目标 7

1.2.3 技术路线 10

1.2.4 模式生物 11

1.3 HGP的完成及中国的贡献 12

1.3.1 HGP的完成 12

1.3.2 中国的贡献 13

1.4 HGP的意义和影响 14

1.4.1 开创了“合作”这一新文化 14

1.4.2 催生了“组学”这一新学科 15

1.4.3 发展了“测序”这一新技术 15

1.5 HGP的相关生命伦理问题（HELPCESS）15

1.5.1 H：将“人”字写在“天上”15

1.5.2 E：生命伦理是生命科学的准则 16

1.5.3 L：有法可依、无法则立、违法必究 16

1.5.4 P：科学决策与“鱼水之情”16

1.5.5 C：科学也是美丽的 17

1.5.6 E：“无形之手”与科学的未来 17

1.5.7 S：防患于未然 17

1.5.8 S：为了人类福祉与社会和谐 17

结语 18

2 承上启下的国际单体型图（HapMap）计划 19

引言 19

2.1 HapMap计划及形成背景 19

2.1.1 *常见变异——单核苷酸多态位点 19

2.1.2 单体型和标签SNP位点 19

2.1.3 遗传多态与复杂性疾病 20

2.1.4 应运而生的HapMap计划及其策略 21

2.1.5 人群和样本设计 21

2.1.6 遗传分型技术 22

2.2 HapMap计划的实施 23

2.2.1 国际协作组的周密准备及任务分工 23

2.2.2 严格规范的伦理设计和操作 24

2.2.3 中国样本的采集 24

2.2.4 HapMap中国卷 25

2.2.5 数据及方法的及时发布和应用 27

2.2.6 HapMap计划的分期和完成 28

2.3 人类基因组单体型图的构建 30

2.3.1 SNP挖掘和dbSNP库的扩充 30

2.3.25 kb-bins的划分和分型反应的终止规定 31

2.3.3 HapMap数据概况 31

2.3.4 数据的质量控制与评估（QC/QA）32

2.3.5 局部单体型详细分解和ENCODE Pilot区域 33

2.3.6 单体型图及其性质 34

2.3.7 SNP位点之间的关系及代表性 36

2.3.8 基于HapMap数据的标签SNP选择和评估 37

2.4 HapMap数据揭示的人类基因组 39

2.4.1 结构变异及其多态性 39

2.4.2 全基因组的重组率和LD的人群图谱 42

2.4.3 自然选择和人群演化信号 42

2.5 从HapMap到GWAS Catalog 47

2.5.1 HapMap掀起的GWAS大潮 47

2.5.2 GWAS的暗物质——遗传度缺失及其应对 49

2.5.3 GWAS Catalog及研究趋势 52

2.6 承上启下的国际单体型图计划 55

2.6.1 HapMap计划推动基因组科学和组学研究的发展 55

2.6.2 从HapMap进入基因组医学时代 56

2.6.3 再次打破基因专利威胁和巨大公益项目的典范 57

2.6.4 HapMap计划对于中国基因组科学的重要促进 59

结语 59

3 ENCODE计划的“野心”60

引言 60

3.1 背景资料 60

3.2 科学家们怎么做的 60

3.2.13 C、5 C、Hi-C及ChIA-PET技术 60

3.2.2 DNase-Seq、FAIRE-Seq、ATAC-Seq、ChIP-Seq和MNase-Seq技术 63

3.2.3 WGBS和RRBS技术 64

3.2.4 计算机生物学预测技术 67

3.2.5 RNA-Seq技术 68

3.3 在ENCODE计划中，科学家得到什么 70

3.3.180%的基因组与生化有关 70

3.3.2 建立转录因子网络：基因调控存在远程干预 70

3.3.3 作为人类基因组计划的延续 70

3.3.4 生物计算时代的来临 70

3.3.5 演化生物学壮大的蓝图 71

3.4 ENCODE计划的野心与未来 71

结语 72

4 全基因组关联分析的历史使命 73

引言 73

4.1 连锁分析 73

4.2 关联分析 74

4.3 GWAS 75

4.3.1 基本概念 75

4.3.2 研究设计 76

4.3.3 数据处理 78

4.4 GWAS与人类复杂疾病/性状研究的发展 79

4.4.1 年龄相关性黄斑变性：国际上首#个复杂疾病的GWAS研究——开启GWAS研究序幕 79

4.4.2 银屑病：中国首#个复杂疾病的GWAS研究——中国GWAS研究的里程碑 80

4.4.3 中国的GWAS研究总结 81

4.5 GWAS的深入研究 82

4.5.1 基因型填补 83

4.5.2 荟萃分析 83

4.5.3 基因水ping的关联分析 83

4.6 GWAS的延伸应用及临床转化 84

4.6.1 筛选并确定与复杂性状相关联的基因和位点 84

4.6.2 高通量测序 84

4.6.3 表观基因组学研究 85

4.6.4 其他组学研究 86

4.6.5 调整遗传标志物的应用期望 86

4.6.6 药物基因组学研究 86

4.6.7 复杂性状/疾病的预测 87

4.6.8 药物开发 87

4.6.9 药物临床指导 87

4.6.10 药物不良反应预测 88

4.7 GWAS的瓶颈及解决方案 89

4.8 GWAS的展望——后GWAS时代 89

结语 90

5 千人基因组计划的起始与作用 91

引言 91

5.1 从人类起源到人类千人基因组计划 91

5.2 千人基因组计划的研究目的、内容、参与团队和各自分工 92

5.3 千人基因组计划的技术路线和重要研究成果 92

5.4 千人基因组计划的应用价值与研究意义 96

5.4.1 基因型估算 97

5.4.2 稀有多态性位点 98

5.4.3 演化遗传学和人口史 99

5.4.4 遗传变异对基因表达的影响 100

5.4.5 医学遗传学 101

5.4.6 其他应用 101

5.5 千人基因组计划的局限性和展望 102

结语 102

6 通过十万人和百万人基因组计划看人类基因组 103

引言 103

6.1 风起云涌的世界各国基因组计划 103

6.1.1 英国 103

6.1.2 美国 104

6.1.3 冰岛 104

6.1.4 日本 105

6.1.5 法国 105

6.1.6 新加坡 105

6.1.7 俄罗斯 106

6.1.8 荷兰 106

6.1.9 印度 106

6.1.10 亚洲人基因组计划 106

6.2 中国十万人基因组计划 107

6.2.110 万参比人群的确定与表型组、暴露组数据的收集与整合 107

6.2.210 万人群全基因组测序与基因组变异检测 108

6.2.3 中国人群基因、环境与表型关联关系的挖掘 110

6.2.4 中国十万人基因组计划的意义 111

6.3 人类泛基因组研究 111

6.4 百万人基因组计划展望 112

结语 112

7 美国癌症基因组图谱和精准医学计划的“企图”113

引言 113

7.1 TCGA计划的基本情况 113

7.1.1 TCGA计划的历史和对应的数据 113

7.1.2 TCGA计划的运作方式 115

7.1.3 TCGA计划产出的数据管理 116

7.1.4 TCGA数据的挖掘与再利用 116

7.2 TCGA计划的主要科学发现 116

7.2.1 典型癌症研究举例 117

7.2.2“泛癌症图谱”的主要发现 127

7.3 TCGA计划的意义和影响 135

7.4 精准医学计划的提出 136

7.5 精准医学计划的当前进展 137

7.5.1 围绕短期目标的进展 137

7.5.2 围绕长期目标的进展 139

结语 141

8 被HGP撬开的人类微生物组整合计划 143

引言 143

8.1 HGP的局限性与“人类微生物组计划”的启动 143

8.1.1 HGP的局限性 143

8.1.2 人类微生物组相关计划概况 144

8.1.3 HMP与HGP的关系 145

8.2 HMP主要成果 146

8.2.1 健康成人的人体共生微生物组的组成特点 146

8.2.2 人体共生细菌分离物的参考基因组测序和分析 148

8.2.3 元基因组数据及分析方法和工具 148

8.2.4 微生物群落生态关系 149

8.2.5 特定人群肠道、阴#道和皮肤等部位的微生物组研究 150

8.3 人类微生物组整合计划（iHMP）主要成果和未来发展方向 151

8.3.1 人类微生物组整合计划（iHMP）开展的背景和简介 151

8.3.2 生殖道微生物组、怀孕及早产 152

8.3.3 肠道微生物组与炎症性肠病 153

8.3.4 糖尿病前期的多组学谱 154

8.3.5 宿主-微生物组的相互作用 155

8.3.6 iHMP提供的公共资源 155

8.3.7 微生物组多组学研究的未来 156

结语 156

9 我国单靶标基因组计划的更合理性 157

引言 157

9.1 中国先天性遗传缺陷现状 157

9.2 国内外相关研究计划 159

9.3 临床遗传咨询事业的需求 161

9.3.1 遗传病的异质性需要HGPST 161

9.3.2 HGPST有利于推进不同疾病遗传解读指南的建立 161

9.3.3 HGPST将推进中国人群高发遗传疾病和热点致病变异图谱的完备 161

9.3.4 HGPST有利于揭示特定复杂遗传病的致病机制并扩展其临床表型数据库 162

9.3.5 HGPST将有利于遗传咨询开展和公共政策制定 162

9.4 HGPST的原理（理论依据）162

9.4.1 HGPST将更全面地发现各种特定疾病具有临床应用价值的致病变异 163

9.4.2 HGPST将极大扩充中国人群遗传背景信息，为完善ACMG指南针对中国人群疾病进行精确诊断提供充分证据 163

9.4.3 通过HGPST获取中国人群特有的致病位点，提高对于序列变异在核苷酸及氨基酸水ping上产生功能影响的预测可靠性，提升数据解读的效力 164

9.4.4 HGPST对特定疾病样本量的需求 164

9.4.5 各个HGPST数据集的资源充分共享可以促进遗传病的精准诊疗 165

9.5 关于HGPST具体操作的设想 165

9.6 中国儿童先天性心脏病单靶标基因组计划（HGPST-CHD）167

9.6.1 项.........................