第1章 定量药理学导论——以生理药代动力学为重点
1.1引言 1
1.2经典PK分析 1
1.3PBPK建模 4
1.3.1PBPK的历史与方法论 4
1.3.2PBPK模型中隔室的数量 6
1.3.3靶器官 6
1.3.4物质转运现象 6
1.3.5PK的时程 8
1.3.6案例研究：超声成像造影剂的PBPK模型 8
1.3.7PBPK建模中的敏感性分析 11
1.3.8PBPK建模的应用 13
1.4PBPK建模与全身和组织清除率的关系 14
1.4.1清除率 14
1.4.2建立全身清除率（TBC）与器官清除率之间的一般关系 16
1.5群体PK 19
1.5.1群体PK模型的构建 19
1.5.2协变量模型 20
1.5.3群体PK模型的应用 22
1.6连续型效应变量的PD模型 23
1.6.1直接效应模型 23
1.6.2间接效应模型 24
1.7非连续效应的PD模型 26
1.7.1生存分析 26
1.7.2Logistic回归 29
1.7.3马尔可夫链 31
1.8疾病进展模型 31
1.9系统药理学 32
1.10软件 35
1.11结论 36
附录 36
参考文献 38
第2章 个体化用药：床边旁个体暴露和效应信息的整合
2.1引言 47
2.1.1当前的给药模式 48
2.1.2个体化给药方案计算系统的定义 49
2.1.3与群体模型的关系 49
2.2个体预测 50
2.2.1协变量效应 50
2.2.2基于个体数据对模型参数进行贝叶斯更新 50
2.3个体化给药方案计算系统 53
2.3.1PK系统案例：英夫利西单抗 53
2.3.2PD系统案例：华法林 55
2.4结论 57
2.5本章要点 58
参考文献 58
第3章 定量药理学在儿科中的应用
3.1引言 61
3.2发育中儿科人群剂量的考量 62
3.3发育中儿科人群的时间考量 63
3.4发育中儿科人群的生理学考量 66
3.5利用成人数据（经典的“自上而下”方法） 68
3.6依赖于PBPK的计算方法 69
3.7模拟作为设计、构建和分析计划的工具 72
参考文献 77
第4章 慢性肾病的定量药理学应用
4.1引言 81
4.2CKD的背景介绍 82
4.2.1CKD及其五个阶段的定义 82
4.2.2CKD的风险因素和结局 82
4.2.3评估和监测肾功能 83
4.2.4了解CKD对化学药和生物制品暴露和效应的影响 84
4.2.5了解药物对CKD的影响 85
4.2.6了解药物对肾脏移植的影响 86
4.3定量药理学在CKD中的应用 87
4.3.1量化CKD对药物暴露和效应的影响 88
4.3.2量化透析对药物暴露的影响 90
4.3.3量化透析对内源性物质的影响 91
4.3.4评估和精确调整成人和儿科人群的透析治疗方案 92
4.3.5描述肾移植患者的暴露-效应关系 93
4.3.6量化药物依从性不佳对肾移植的影响 94
4.3.7评估和精确调整CKD的治疗剂量 95
4.3.8完善CKD的药品说明书 97
4.4定量药理学在CKD中的机遇 98
4.5总结 99
参考文献 99
第5章 基于药物-疾病模型的糖尿病治疗药物开发
5.1引言 105
5.2治疗干预 106
5.3生物标志物和临床替代物 106
5.4糖尿病的药物-疾病模型 108
5.4.1系统药理学模型 108
5.4.2葡萄糖-胰岛素相互作用模型 109
5.4.3葡萄糖-胰岛素-胰高血糖素相互作用模型 110
5.4.4时间过程模型——空腹血糖或HbA1c 110
5.4.5间接效应模型——胰岛素、葡萄糖和HbA1c 111
5.4.6基于生理的空腹血糖和HbA1c链接模型 112
5.4.7疾病进展模型 112
5.4.8用于诊断试验的模型 112
5.5案例研究：系统药理学模型 113
5.6药物-疾病模型的应用 116
5.7本章重点 118
参考文献 118
第6章 肥胖人群的定量药理学应用
6.1引言 121
6.2体型指标 122
6.3与肥胖相关的PK和PD参数变化的量化 124
6.3.1目的 124
6.3.2方法 124
6.3.3结果 124
6.3.4讨论 137
6.4结论 139
6.5本章重点 141
参考文献 142
第7章 心血管安全性管控中的定量药理学应用
7.1引言 145
7.2CV参数 148
7.2.1QT间期 148
7.2.2心率 149
7.2.3血压 149
7.2.4QRS波群 149
7.2.5PR间期 150
7.2.6逐搏变异（每搏量变异） 150
7.2.7心肌收缩力 150
7.3QT间期的建模 150
7.3.1PK/PD模型 150
7.3.2预测人体QT间期风险的临床前模型 152
7.3.3临床QT建模 158
7.4心率评估中的定量药理学 161
7.4.1预测人类心率风险的临床前模型 161
7.4.2定量药理学在评估心率的临床研究中的应用 162
7.5血压评估中的定量药理学 163
7.5.1预测人类血压风险的临床前模型 163
7.5.2定量药理学在评估血压的临床研究中的应用 163
7.6结论 164
7.7本章重点 164
参考文献 165
第8章 细菌感染的定量药理学应用
8.1引言 176
8.2基于MIC的方法 176
8.2.1体外药敏试验 177
8.2.2PK/PD指标 177
8.2.3达标率和临床折点 178
8.2.4基于MIC的方法的局限性 180
8.2.5抗菌治疗中的耐药性问题 181
8.2.6联合治疗 181
8.3基于体外时间进程的方法 182
8.3.1时间-杀菌动力学研究 182
8.3.2体外时间-杀菌动力学的PK/PD模型 183
8.3.3Logistic增长模型的改良 183
8.3.4隔室模型示例 185
8.3.5机制模型示例 187
8.3.6联合治疗模型 190
8.3.7耐药亚群的模型估计 190
8.3.8包含宿主防御的模型 191
8.3.9将体外模型与PK/PD指数关联 191
8.4总结 192
参考文献 192
第9章 抗病毒感染的定量药理学应用
9.1引言 199
9.2HIV的PD研究 200
9.3核苷类似物 201
9.4天冬氨酰蛋白酶抑制剂 204
9.5非核苷逆转录酶抑制剂 206
9.6HIV的联合治疗 208
9.7流感病毒 210
9.7.1金刚烷 210
9.7.2神经氨酸酶抑制剂 212
9.8HCV 219
9.9结论 223
9.10本章重点 223
参考文献 223
第10章 抗真菌药物的定量药理学应用：氟康唑和棘白菌素治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病
10.1引言 227
10.2念珠菌病的临床表现和微生物学 228
10.3氟康唑和棘白菌素在念珠菌病治疗中的药理学及作用 228
10.4氟康唑和棘白菌素的定量药理学应用 230
10.4.1氟康唑和棘白菌素的体外药敏试验 231
10.4.2在侵袭性念珠菌病动物模型中确定PK/PD的靶值 232
10.4.3PK/PD靶值与临床研究数据的交叉验证 235
10.5综合考虑：治疗侵袭性念珠菌病的意义 237
10.6氟康唑和棘白菌素未来研究的问题 241
10.7结论 241
10.8本章重点 241
参考文献 242
第11章 定量药理学与结核病11.1引言 250
11.2结核病的替代药物和研究药物 251
11.3结核病治疗药物药理学的详细阐述 252
11.4抗结核药物的PK/PD 258
11.5结核病治疗药物PK/PD的具体实例 260
11.6利福霉素及其浓度依赖性活性 261
11.7利福霉素PK/PD的具体临床实例 262
11.8总结概述 264
11.9TDM和结核病 265
参考文献 265
第12章 肺部疾病的定量药理学应用
12.1引言 269
12.2吸入治疗后影响局部肺动力学的因素 269
12.2.1吸入治疗的生理学基础 270
12.2.2吸入药物的理化性质 270
12.2.3患者因素 271
12.3吸入药物在人体中的过程 271
12.4吸入药物的PK/PD建模 272
12.4.1影响肺靶向的PK/PD因素 272
12.4.2吸入性糖皮质激素给药后全身副作用的PK/PD模型 275
12.4.3β2受体激动剂的PK/PD建模：肺靶向治疗案例 279
12.4.4吸入药物的PK建模：肺部模型 280
12.5基于生理的药代动力学肺模型：商业化软件 283
12.6总结 285
附录 286
参考文献 289
第13章 骨质疏松症的定量药理学应用
13.1引言 295
13.2骨质疏松症建模的概述 296
13.2.1骨生理学和病理生理学简介 296
13.2.2骨生理学指标 297
13.2.3骨质疏松症的治疗 298
13.3骨质疏松症的常规定量药理学 299
13.4定量药理学在骨质疏松症中的应用案例 301
13.4.1基于机制的骨转换标志物和骨密度模型 301
13.4.2有限元分析 305
13.5结论 308
13.6本章重点 308
参考文献 309
第14章 精神疾病的定量药理学应用
14.1引言 314
14.2精神疾病 315
14.2.1焦虑症 315
14.2.2重度抑郁症 315
14.2.3精神病 315
14.2.4当前精神疾病治疗中存在的问题 315
14.3精神类药物 317
14.3.1抗焦虑药 317
14.3.2抗抑郁药 319
14.3.3抗精神病药 321
14.4定量药理学研究方法 322
14.4.1抗焦虑药的定量药理学研究 322
14.4.2抗抑郁药的定量药理学研究 324
14.4.3抗精神病药的定量药理学研究 325
14.5讨论和结论 333
14.5.1目前精神疾病诊断和治疗中的问题 333
14.5.2精神疾病的更佳治疗 333
14.5.3多学科交叉的方法 338
14.5.4结论 338
14.6本章重点 338
14.7建议 339
参考文献 339
第15章 阿尔茨海默病的临床试验模拟
15.1引言 347
15.2数据的考量 348
15.3ADAS-cog疾病进展模型的综述 350
15.3.1AD模型的历史进展 350
15.3.2基于模型的AD文献荟萃分析 351
15.3.3患者个体水平的模型 352
15.3.4整合荟萃分析法 353
15.4AD模型中结构要素的综述 353
15.4.1疾病模型 353
15.4.2药物模型 356
15.4.3文献水平和患者水平数据的荟萃分析整合 357
15.5应用案例 358
15.5.1前瞻性试验设计 358
15.5.2回顾性试验数据分析 360
15.6讨论和展望 363
15.6.1早期AD：ADAS-cog选择性亚组评分的选择和建模 363
15.6.2整合全AD疾病谱中的数据：IRT方法 363
15.6.3展望 364
参考文献 364
第16章 炎症疾病的定量药理学应用
16.1引言 367
16.2案例研究 368
16.2.1终止卡那单抗治疗RA临床开发的决策 368
16.2.2扩大剂量探索研究的规模和范围，并应用效益和风险数据为Ⅲ期临床试验选择剂量 371
16.2.3批准未在关键注册试验中测试的儿科剂量和制剂的决策 373
16.2.4基于内部和外部的总体数据考察更高剂量的决策 376
16.3总结 377
参考文献 380
第17章 皮肤病的定量药理学应用
17.1引言 384
17.2定量药理学在药物开发早期中的应用 384
17.2.1抗菌药物开发的PK/PD靶值 385
17.2.2靶部位的PK/PD 386
17.3群体药代动力学 387
17.4暴露-效应(E-R)关系 388
17.4.1应用E-R分析了解患者特异性因素对银屑病药物疗效的影响 388
17.4.2促进关于Ⅲ期临床试验的剂量决策 391
17.5整合不同来源的信息 392
17.5.1荟萃分析 392
17.5.2基于模型的荟萃分析 393
17.6建立外用皮质类固醇的生物等效性 394
17.7总结 395
参考文献 396
第18章 疼痛管理的定量药理学应用
18.1引言 398
18.2急性和慢性疼痛缓解数据的模型构建 399
18.3固定剂量复方药物的疼痛缓解的模型构建 402
18.4定量药理学在儿科镇痛中的应用案例 403
18.5阿片类药物治疗的定量药理学应用 406
18.5.1滥用风险 406
18.5.2阿片耐受 406
18.6阿片类药物诱导的呼吸抑制的逆转 408
18.7临床患者照护中的定量药理学 409
18.8本章重点 411
参考文献 411
第19章 高脂血症的定量药理学应用
19.1引言 415
19.2脂质代谢紊乱的生物学概述 416
19.2.1脂蛋白代谢概述 416
19.2.2外源性和内源性脂质的生成和转运 416
19.2.3胆固醇逆向转运 417
19.3LDL-C与心血管风险之间的联系 419
19.4高脂血症治疗的作用机制 419
19.5药物效应模型 422
19.5.1概述 422
19.5.2Imax模型 422
19.5.3间接效应模型 425
19.5.4前体池间接效应模型 427
19.5.5其他应用 429
19.6结论 430
19.7本章重点 430
参考文献 430
附表1 中英文术语对照表
附表2 中英文药物名称对照表
索引1 中文术语索引
索引2 英文术语索引
鄂公网安备 42010302001612号 