中药一致性评价学

第1章中药质量控制学1 1.1中药质量控制1 1.1.1传统鉴别技术与方法1 1.1.2中药标准体系发展方向2 1.1.3中药现代质量控制模式3 1.1.4中药现代质量控制技术4 1.1.5现代质量标准控制前景10 1.2中药整体质量标准国际化11 1.2.1中药整体质量控制模式及理念11 1.2.2中药整体质量标准体系国际化15 参考文献16 第2章中药标准制剂控制模式19 2.1中药标准制剂发展历程19 2.1.1第一阶段整体定量控制研究（2003.1—2006.6）20 2.1.2第二阶段中药指纹人工智能和数字化（2006.7—2008.10）21 2.1.3第三阶段中药指纹本质特征和系统指纹定量法（2008.10—2010.12）24 2.1.4第四阶段中药指纹定量评价软件（2011.1—2012.12）29 2.1.5第五阶段构建标准制剂控制模式（2013.1至今）29 2.2中药全质量关控制模式30 2.2.1标准制剂质控的意义30 2.2.2全质量关控制模式——三平衡31 2.3中药标准制剂控制模式31 2.3.1中药标准制剂控制模式构建的要求31 2.3.2中药整体质量控制标准体系的样品选择原则31 2.3.3中药标准制剂控制模式的实现方式32 2.3.4称样量校正原理34 2.3.5中药指纹图谱分区控制法35 参考文献35 第3章中药定量指纹学38 3.1定量指纹图谱的概念38 3.2定量指纹图谱技术的现状39 3.3中药系统指纹定量法41 3.4定量指纹图谱轮廓控制42 3.4.1仪器和试剂43 3.4.2对照品溶液制备43 3.4.3供试品溶液制备43 3.4.4色谱条件43 3.4.5结果与讨论44 3.5构建定量指纹图谱的标准化操作49 3.5.1定量指纹图谱方法的开发49 3.5.2定量指纹峰选择方法50 3.5.3定量指纹图谱方法学验证50 3.5.4样品指纹图谱采集与评价53 3.5.5标准指纹图谱的可靠度评价53 3.6中药一测多评法53 3.6.1一测多评法的基本原理53 3.6.2一测多评法的必要条件54 3.6.3中药一测多评法的进展54 3.6.4一测多评法的不足55 3.6.5定量指纹图谱联合一线多评法模型的建立55 参考文献63 第4章中药投料一致性65 4.1批次与均化概念66 4.1.1中药工业批66 4.1.2中药工业标准批66 4.1.3中药均化批和“等位等价”规则67 4.2均化适用范围67 4.3均化风险管理67 4.4均化技术要求68 4.4.1物料检测指标选择68 4.4.2指标限度范围的确定68 4.4.3取样策略69 4.5均化操作和计算方法69 4.5.1单调控指标69 4.5.2多调控指标69 4.5.3均化投料操作方法70 4.5.4整体均化投料70 4.5.5局部均化投料70 4.5.6指标均化投料70 4.6均化投料技术的关键点71 4.6.1物料贮藏条件及有效期确认71 4.6.2物料追溯71 4.6.3均化工艺验证71 4.7本章小结72 4.8应用实例72 参考文献75 第5章中药溶出一致性77 5.1中药固体制剂溶出度77 5.1.1溶出度是药品质量控制的重要指标78 5.1.2溶出度是中药剂型选择、处方设计和制备工艺优化的核心指标78 5.1.3溶出度可作为预测体内生物利用度的重要指标79 5.2中药固体制剂溶出度测定装置79 5.3中药固体制剂溶出度测定方法79 5.3.1检测指标79 5.3.2检测技术80 5.4中药固体制剂溶出度数据处理分析方法82 5.4.1差异因子（f1）和相似因子（f2）法82 5.4.2溶出模型拟合法82 5.4.3Kalman滤波法83 5.4.4中药溶出系统定量指纹法83 5.4.5组分权重系数法83 5.5中药固体制剂溶出度测定的重要性84 5.6中药溶出系统指纹定量法84 5.6.1基本原理85 5.6.2应用实例88 参考文献94 第6章中药谱效一致性98 6.1中药活性评价方法98 6.1.1中药成分的生物学活性评价98 6.1.2分子对接技术101 6.2基于生物活性与效应基准的中药质量评价方法105 6.2.1中药生物活性测定105 6.2.2生物效应表达谱109 6.2.3以生物评价为核心的整合评价方法109 6.3量效和谱效关系在中药评价中的应用109 6.3.1中药量效关系研究109 6.3.2中药谱效关系研究113 参考文献115 第7章中药一致性评价121 7.1中药一致性评价概况121 7.1.1一致性评价简介121 7.1.2国家对一致性评价的支持122 7.1.3化学药一致性评价的进展122 7.1.4中药一致性评价的必要性122 7.1.5推进中药质量一致性评价体系的建立123 7.2中药一致性评价理论124 7.2.1定性相似度SF125 7.2.2比率定性相似度SF125 7.2.3定量相似度理论126 7.3系统指纹定量法127 7.4中药标准计量模式128 7.4.1等位等价理论128 7.4.2用药物制剂工艺制备基准样品模式128 7.4.3物质基准129 7.4.4标准制剂计量模式130 7.4.5中药标准制剂的质量标准131 7.5中药标准制剂理论133 7.5.1中药标准制剂的概念133 7.5.2中药标准制剂的来源133 7.5.3中药标准制剂控制模式134 7.5.4中药标准制剂与中药参比制剂、中药标准汤剂、中药对照制剂的区别134 7.6中药一致性评价方法135 7.6.1中药溶出一致性135 7.6.2中药药代动力学一致性135 7.6.3中药效应成分当量136 7.6.4其他方面136 7.7中药一致性评价的步骤136 7.7.1HPLC指纹图谱一致性评价136 7.7.2标准制剂随行对照控制法138 7.7.3标准指纹图谱控制法139 7.7.4中药溶出度一致性评价步骤139 参考文献140 第8章中药指纹评价软件142 8.1化学模式识别法143 8.1.1主成分分析法143 8.1.2正交分解法144 8.1.3系统聚类分析法144 8.1.4模糊聚类分析法144 8.1.5非线性映照法145 8.1.6簇类独立软模式法145 8.1.7偏最小二乘法145 8.1.8人工神经网络145 8.1.9支持向量机146 8.1.10灰色关联聚类法146 8.1.11检验与判别分析146 8.1.12小波变换与分形表达法146 8.2相似度法147 8.2.1距离系数法147 8.2.2相似系数法148 8.2.3相对关联度149 8.2.4改进Nei系数法149 8.2.5向量夹角法150 8.2.6相似系统理论150 8.2.7相对熵法150 8.2.8组合相似度法150 8.3总量统计矩法151 8.4超信息特征数字化评价151 8.4.1指纹图谱指数F和相对指数Fr151 8.4.2指纹信息量指数I和相对指数Ir151 8.4.3中药统一化指纹法151 8.4.4系统指纹定量法152 8.4.5指纹全息整合法153 8.4.6相似度分析仪153 8.5中药指纹质控评价软件153 8.6中药指纹在线专家系统155 8.7衍生指纹质控法155 8.7.1均谱法155 8.7.2串联指纹法155 8.7.3并联指纹法156 8.7.4融合指纹法156 8.8全标谱法156 8.8.1柱效谱157 8.8.2峰宽谱158 8.8.3标准偏差谱159 8.8.4半峰宽谱160 8.8.5峰高谱161 8.8.6分离度谱162 8.8.7峰高和差比谱163 8.8.8相对时间谱164 8.8.9相对面积谱165 8.8.10对称因子谱166 8.8.11全标谱167 8.9中药色谱指纹图谱评价系统174 8.10中药一致性评价软件175 8.10.1中药指纹审计追踪软件简介176 8.10.2中药红外量子指纹一致性评价系统181 8.10.3中药紫外光谱指纹图谱超信息特征数字化评价系统185 参考文献187 第9章中药电化学指纹一致性191 9.1化学振荡反应191 9.1.1Belousov-Zhabotinskii振荡体系(B-Z振荡体系)192 9.1.2Bray-Liebhafsky 振荡体系193 9.1.3Briggs-Rauscher 振荡体系194 9.1.4铜离子振荡体系195 9.1.5过氧化物酶-氧化酶生化反应体系195 9.1.6液膜振荡体系195 9.2电化学指纹图谱特征参数196 9.2.1中药电化学指纹图谱参数信息196 9.2.2测定方法197 9.2.3中药电化学指纹相似度评价方法198 9.3化学振荡体系的应用概述198 9.3.1在分析化学中的应用198 9.3.2在中药检测中的应用198 9.4中药电化学指纹图谱研究——以罂粟果提取物粉为例201 9.4.1仪器与试剂201 9.4.2实验方法201 9.4.3条件考察202 9.4.4样品用量考察202 9.4.5重复性试验203 9.4.6利用多个特征参数综合评价电化学指纹图谱203 9.4.7讨论总结206 9.5中药电化学指纹图谱的研究前景206 参考文献206 第10章中药光谱指纹一致性209 10.1中药红外光谱指纹图谱209 10.1.1中药红外光谱指纹图谱的原理209 10.1.2中药红外光谱指纹图谱的特点209 10.1.3中药红外光谱指纹图谱的应用210 10.1.4IRFP超信息数字化理论211 10.1.5红外指纹定量法215 10.1.6IRFP应用实例——银杏叶片红外指纹图谱研究216 10.2中药紫外指纹图谱221 10.2.1紫外指纹定量法221 10.2.2UVFP建立方法221 10.2.3中药紫外指纹数字化222 10.2.4UVFP应用实例——舒筋活血片紫外指纹图谱研究226 10.3中药红外量子指纹图谱230 10.3.1红外量子指纹图谱的概述230 10.3.2红外量子指纹信息化231 10.3.3红外量子指纹信息化方法231 10.3.4红外量子指纹定性定量计算236 10.4中药紫外量子指纹图谱237 10.4.1紫外量子指纹图谱的概述237 10.4.2紫外量子指纹信息化237 10.4.3紫外量子指纹信息化方法237 10.4.4紫外量子指纹定性定量理论计算238 10.4.5紫外量子指纹控制中药质量的应用238 参考文献241 第11章中药指纹质控的应用243 11.1射干抗病毒注射液的质控243 11.1.1射干抗病毒注射液质量标准和指纹图谱检查标准草案243 11.1.2射干抗病毒注射液HPLC指纹图谱方法学研究254 11.1.3药材指纹图谱起草说明263 11.2退热解毒注射液的质控309 11.2.1退热解毒注射液质量标准和指纹图谱检查标准草案309 11.2.2退热解毒注射液HPLC指纹图谱方法学研究319 11.2.3药材指纹图谱起草说明329 参考文献362 第12章中药临床管理364 12.1中药实施GCP的重要性365 12.2中药临床管理中存在的问题365 12.2.1中药临床评价体系和方法、证候诊断标准方面365 12.2.2执行GCP中存在的问题366 12.3改进中药临床管理的对策与方法367 12.3.1加强中药质量管理367 12.3.2加强对相关人员的GCP培训368 12.3.3规范中医药临床术语和译释标准368 12.3.4重视临床研究与基础研究的衔接368 12.4药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）369 12.5中药新药临床试验操作方法及实施要点375 12.5.1中药新药临床研究特点375 12.5.2临床试验设计与方法375 12.5.3实施要点与注意事项379 12.5.4本章总结382 参考文献382 第13章中药安全性管理384 13.1中药应用安全性现状与分析384 13.1.1不合理用药385 13.1.2中药品种复杂386 13.1.3加工炮制方法不当386 13.1.4制剂质量标准不严格与临床配伍不合理386 13.2中药安全性评价及相关研究387 13.2.1中药安全性评价的难点387 13.2.2中药安全性评价及相关研究388 13.2.3中药安全性管理方法规范388 参考文献391 第14章中药全质量智能化管理体系392 14.1药品生产企业的质量管理体系392 14.1.1质量管理体系的建立392 14.1.2质量管理体系的基础和依据394 14.1.3全面质量管理简介397 14.2中药的特色与分析特点397 14.2.1中药及其制剂的生产和使用由中医理论指导397 14.2.2中药及其制剂的质量受多环节、多因素的影响398 14.2.3中药及其制剂成分的复杂多变399 14.2.4中药不同工艺和不同制剂对同一成分的含量标准有不同要求401 14.3中药整体质量管理方法规范401 14.3.1总则401 14.3.2机构与人员401 14.3.3厂房设施的要求402 14.3.4生产设备和检验仪器的要求402 14.3.5物料和产品403 14.3.6确认与验证404 14.3.7文件管理404 14.3.8生产过程管理406 14.3.9质量控制407 14.3.10委托生产和委托检验408 14.3.11投诉处理和自检408 14.4中药质量智能化管理408 14.4.1中药质量系统化智能控制方法体系概述408 14.4.2中药质量系统化智能控制方法409 14.4.3过程分析技术412 参考文献413