自闭症是先天还是后天的

在真实的人类历史上，觉醒的过程是充满了坎坷和苦楚的。在从“基因决定论”和“积极优生学”的噩梦中醒来之后，整个人类社会曾经因为矫枉过正而走入了另外一个误区——“基因无用论”。

第二次世界大战时，“积极优生学”在纳粹德国的助推下走向了邪恶的深渊。除了世人皆知的犹太集中营之外，纳粹德国还对具有先天出生缺陷或者发育迟滞的婴幼儿采取了极不人道的消极治疗做法，任其夭折。这种“积极优生学”已经突破了人伦天道的底线，被永远刻在了人类历史的耻辱柱上。经历了对基因的狂热追捧，第二次世界大战后的人类社会渐渐冷静下来。纳粹德国对待有出生缺陷的婴儿的暴行仍历历在目，我们是人，不是可以轻易放弃羸弱同伴的野兽。

第二次世界大战以后，受“积极优生学”所累，“基因”这个词简直变成了一个禁忌。虽然“积极优生学”被扫进了历史的垃圾堆，再也不是社会思想的主流，但是问题仍然存在——困扰人类健康的疾病是否是由于基因突变导致的呢？

现在我们已经知道，基因突变是许多疾病的起源，比如癌症。而人类社会接受基因突变导致疾病的观点，确实经历了一个漫长的过程。如果承认基因突变可以导致疾病，那就意味着，每个人都生而不同，由于基因的差异，有些人可能更容易患某些疾病。这与启蒙运动以来被人们普遍接受的“人人生而平等”的主流观点产生了矛盾。人类社会修正这些认知花了数十年的时间。接下来，我们就来从一种脑疾病的发现历史切入，来看看人类社会关于基因突变导致疾病的观点是怎样一步步演变的。

自闭症是先天还是后天的

1943年，美国约翰 · 霍普金斯大学医学院精神科的里奥·坎纳（Leo Kanner）医生遇到了一些奇怪的小病人。这些孩子有着相似的症状，时常会做出一些重复性的刻板行为，不与其他人对视，也不与其他人交流沟通，语言模式也非常古怪。坎纳医生查遍了医学文献也找不到这类疾病的记载，孩子们的表现与精神疾病非常相似，但又与典型的精神分裂等疾病不同。于是，坎纳医生将这个疾病单独分类为“早期婴儿自闭症”，“早期婴儿”的意思是指在2～3岁的婴幼儿身上发现的疾病征兆。医生对这个疾病的病因感到疑惑，但在继续探索之前，我们需要了解一下当时的人们对于精神疾病的看法。

20世纪40年代，整个西方医学对于精神疾病的研究还停留在心理治疗与精神分析的范畴。对于严重的精神疾病，比如精神分裂症，虽然观察到这种病症明显具有遗传性，比如父母或亲属患有精神分裂症，则后代患此病的概率就会大大增加，但是出于对基因决定论的恐惧，医学界普遍不认为精神分裂症与基因有关，甚至提出了一个专门理论“Schizophrenogenic Mother”，中文可以译为“导致精神分裂的母亲”。支持该理论的人认为，孩子有精神分裂症，是由母亲的过度保护和过度排斥等错误行为导致的。

可以想见，在这种情况下坎纳医生会如何看待自闭症的病因，而且坎纳医生自己就是在20世纪20年代从德国移民到美国的犹太人。因此，在对自闭症的病因归纳上，坎纳医生跟随当时医学界的主流，认为导致婴幼儿自闭症的病因是后天的，是母亲疏于管教，给予孩子的爱不够导致孩子患上了自闭症。那时还诞生了一个名词——“冰箱母亲”，用于形容那些没有给孩子足够的爱、冷冰冰的母亲。“冰箱母亲”的观点影响了整个医学界20多年，以至于在1969年，美国著名歌星猫王——埃尔维斯 · 普雷斯利在一部电影里出演一位帅气的医生，当他发现一个可爱的小女孩患有自闭症时断定她是缺乏爱，于是马上给了她一个猫王的爱心抱抱，还和护士一起陪她玩耍，这种突如其来的关爱居然马上就让这位小朋友走出了自闭症的怪圈，开始与人交流。这部电影其实是第一部出现自闭症病人形象的电影，但是可惜这种爱的抱抱的方法不可能如此轻易治愈自闭症。

猫王出演的电影《修女变身》（1969）海报

20世纪60年代，英国和美国的自闭症家长自发组成了家长协会，收集证据强烈批驳“冰箱母亲”的说法，他们对孩子根本不是如冰箱一般冰冷，怎么能说是因为父母给予的爱不够呢？坎纳后来也在全美自闭症大会上发言，承认自闭症的病因在于遗传，而不是父母教养，给无数自闭症患儿的父母洗清了冤屈。

既然坎纳医生说自闭症是先天的，那意思就是与基因有关了？

1977年，英国研究者得到了一些重要证据。他们收集了21对双生子的数据，其中包括同卵双胞胎和异卵双胞胎。同卵的意思是一个受精卵在很偶然的机会下分裂成两个细胞，而这两个细胞各自发育成了一个个体。因为这两个个体从同一个受精卵分裂而来，所以携带的遗传物质一模一样。而异卵双胞胎指碰巧有两个受精卵同时进入子宫发育成双胞胎，异卵双胞胎之间的基因差别其实跟兄弟姐妹是差不多的。在1977年，科学家已经能从基因方面判断一对双胞胎究竟是同卵还是异卵的了。

研究者发现，如果同卵双生子中的一个患有自闭症，那另外一个患有自闭症的概率高达80%以上。而且，这种自闭症的患病率会随着亲缘关系的逐渐疏远而降低。如果兄弟姐妹中有一个患有自闭症的话，另外一个也患有自闭症的概率会低于同卵双胞胎，但是高于没有亲缘关系的人群。这个研究用医学遗传学的方法证明了导致自闭症的是基因，而不是其他莫名其妙的原因。但是问题还没完，如果自闭症的病因是基因，那么具体是什么基因呢？20世纪六七十年代，尽管DNA的化学结构已经被科学家发现，对基因进行测序的技术也出现了，但是人类基因组就像茫茫原始森林，到哪儿去寻找导致自闭症的基因呢？

基因组测序技术

我们先来看看科学家是如何寻找与疾病有关的基因的。在“人类基因组计划”完成之前，科学家们对人类基因组的全貌是不知道的，只有通过以前各种研究在基因组上留下的各种标记进行摸索。而这些标记就好像散落在基因组森林里面的路标，大多是随机分布的。科学家寻找致病基因的过程是这样的，首先要搜集到患某种疾病的病人，数量要足够多，然后将他们与另外一群没有患病的人进行比较，看看病人的基因是否在某些路标附近会出现有差异的信号，比如说某个路标在健康人群中的信号与患病人群的信号出现了明显不同，则这个路标很有可能就在导致疾病的基因附近。最后，科学家们会再把这个路标附近的基因组片段拎出来，仔细分析。可以看到，这真是一个费时费力的浩瀚工程。

从“人类基因组计划”完成，以及新一代基因组测序技术诞生以后，我们寻找致病基因就有了新的利器——“全基因组测序”和“全外显子测序”。所谓全基因组测序，就是对整个人类基因组进行测序，原理就是前文中提到过的“霰弹枪测序法”。

“全外显子测序”，顾名思义，就是只检测编码蛋白质的外显子部分。外显子就是编码蛋白质的基因。疾病的起因大多是由于编码蛋白质的基因发生了突变，只对外显子进行测序可以在花费较少的情况下获得最重要的信息。那么如何用这些测序方法来寻找导致自闭症的基因呢？

寻找自闭症基因

面对一个自闭症患儿，我们如果想知道孩子的哪个基因发生突变导致了自闭症，就要同时采集他父母的基因组样本，进行全基因组或全外显子测序。为什么要采集父母的信息呢？将孩子的基因组信息与标准基因组比较一下不就知道什么基因发生突变了吗？就像我之前所说，根本没有谁的基因组是完美的，因此不存在所谓的“标准基因组”。当初被“人类基因组计划”选定的那个人的基因就一定是标准的吗？他的体内会不会携带有可能致病但是没有发病的基因突变？当然有可能。因此，“人类基因组计划” 选定测序的那个人的基因组信息又被称作“参考基因组”，我们无法据此判断某种基因差异是否会导致疾病。

收集自闭症患者的父母的基因组，是因为孩子的一半基因遗传自父亲，一半基因遗传自母亲，而父母亲没有患病，因此，孩子从父母亲身上继承来的那些与参考基因组不同的基因差异，就不会是自闭症的病因，而只是差异而已。这些差异究竟有多少呢？换句话说，每个人的基因组与参考基因组相差多少呢？这里我们谈论的是编码蛋白质的基因，而科学家目前发现的有几万个碱基对以上。虽然我们都是人，但是个体与个体的基因显然是不同的，进而形成了人与人之间的一部分差异（当然，在不编码蛋白质的基因中还有许许多多的差异）。对于这些基因突变造成的具体影响，以及怎样寻找致病基因，我将在第四部分详细讲解。

科学家们通过这些最新的基因测序方法，在过去的5～10年中已经找到了许多导致自闭症的基因。当然这些方法也被用来寻找导致其他疾病的基因。进入21世纪，我们终于可以用最新的技术彻底点亮基因森林，搜寻每一个角落，寻找致病基因了。人类社会历经20世纪近100年的波折，从一开始盲目崇拜基因的“积极优生学”，到避讳基因的“基因无用论”，一切终于柳暗花明，实现了与基因的和解。当下，我们承认基因造成的差异性，承认先天的基因缺陷可以导致疾病，甚至承认每一个人都有可能因为基因突变而罹患癌症。之所以有勇气承认这些不足与缺陷，是因为站在21世纪的人类拥有了修改基因、编辑基因的能力。人类作为第一个拥有修改基因的能力的物种，开启了反叛的历程。

本文摘自《基因启示录》（仇子龙/著，浙江人民出版社·湛庐文化2020年1月版）。