癌症不仅是演化问题，也是人体中的生态问题

【编者按】

《狡猾的细胞：癌症的进化故事与治愈之道》是一本帮助我们理解癌症的入门读物，将癌症的历史、当下与未来娓娓道来，同时提供了看待和理解癌症的新视角。

在谈论癌症到底是如何产生的时候，我们往往不太会想到进化。但实际上，进化与癌症如影随形，进化塑造了生命，进化也同样创造出了癌症。该书就是着眼于此，来介绍如何理解癌症的起源和演变的，并告诉我们，研究者正在研究出更有效的、更具革命性的癌症治疗方案。本文摘编自该书第五章《癌细胞的隐秘世界》，主要介绍了肿瘤微环境的形成问题，由澎湃新闻经中信出版·鹦鹉螺授权发布。

根据乔尔·布朗的说法，癌细胞很像松鼠。布朗是一位生态学家，现在也是一位癌症生物学家，他喜欢松鼠，也喜欢拿生态环境来做类比。癌细胞和松鼠一样，需要赖以生存的各种资源，也需要面对生存环境中的各种威胁。所有生物都需要获得生存资源并同时避免威胁。不管你是哪种生物，能否找到足够的生存资源并避免威胁决定了你能否生存并繁衍。

就像松鼠一样，癌细胞必须在它们的生存环境中活下去，这就意味着它们需要寻找食物、保护自己，而且要比它们的天敌跑得更快（或者头脑更聪明）。就像自然界中不断演化的生物一样，在这个过程中做得更好的癌细胞可以活得更好，留下更多的子代细胞。

在前几章当中，我探讨了从癌细胞的角度来看待癌症的好处：这样可以更好地了解其优缺点，预测它们可能如何演变，以及——最重要的是——最终找到预防和治疗癌症的途径。而在我们审视癌细胞在其中演化的世界时，从癌症的角度出发思考问题也大有裨益。我们的身体是癌细胞生存、死亡并且随着时间而变化的生态系统。从癌细胞的角度来看，我们的身体能够为它们提供不断增殖所需的原料，但同时我们的免疫系统也会威胁到它们的生存。我们的组织、我们的血液，甚至我们的身体用来共享信息的信号系统，都可以为癌细胞所用，提高它们的生存能力，并帮助它们更快地繁殖。我们的器官就像癌细胞可以开疆扩土、不断殖民的新大陆，我们的血液供应就像滋养它们的河流系统，我们的免疫细胞就像掠食者，癌细胞如果要生存，必须要比免疫细胞高出一筹，或者避免与它们正面冲突。

在这一章当中，我将从生态学的角度审视癌症，探讨癌细胞的演化历程——首先靠坑蒙拐骗从多细胞生物体内获取生存资源，然后是个体癌细胞之间相互协调和合作，更好地利用多细胞生物的身体。它们演化出促进血管生成的信号，穿过生物体内的各种膜结构，并通过转移开拓新的殖民地并塑造新的生态环境。细胞作弊和合作在多细胞生物体内的生态环境中同时发生。癌症不仅是个演化问题，也是人体当中的生态问题。

癌细胞生存和演化的环境是一个复杂的生态系统，由实体基础设施（包括构成细胞外基质的胶原蛋白和酶）、其他细胞（包括癌细胞和正常细胞）、生存资源（来自血细胞和其他细胞）和威胁因素（比如要吃掉它们的免疫细胞）组成。这个生态系统（通常被称为肿瘤微环境）影响着癌细胞的演化和行为方式。随着癌症的进展，癌细胞耗尽资源、诱导血管构建，并劫持附近组织中的正常“支持细胞”（例如基质细胞）为己所用，从而改变了肿瘤微环境。肿瘤微环境中的这些变化可以改变癌细胞的演化和行为方式，从而形成了肿瘤生态学与癌症演化之间的反馈循环。

肿瘤微环境的变化通过两种主要方式影响癌症的进展：一是改变细胞在肿瘤内部的演化过程，二是改变癌细胞内部的基因表达。首先，不同的肿瘤微环境能够影响癌症的演化轨迹，因为它们使得其中所有细胞的生存和繁殖前景都发生了变化，从而可能导致整体癌前细胞群体的演化，选择出更像癌细胞的细胞。其次，不同的生存环境能够改变细胞的基因表达状态。基因表达的这些变化会影响细胞的行为，令其在不同的环境中产生不同的生理功能。例如，低氧环境中的细胞会上调缺氧诱导因子（之所以被称为缺氧诱导因子，是因为它们的表达是由缺氧或低氧条件引起的）的表达。这些缺氧诱导因子能够改变癌细胞的行为方式，提高它们的移动能力，向血管发出信号，或者改变它们的新陈代谢状态。

肿瘤微环境方面的最早的一些研究结果表明，如果把癌细胞置于存在正常细胞的环境中，癌细胞的行为能够表现得像正常细胞一样。在正常的微环境中，这些癌细胞从邻居细胞那里获得的信号可以使它们的基因表达处于某种状态，让它们像正常细胞一样行事。癌症不仅仅与细胞内的基因突变有关，而且与它们自身所创造并生活于其中的微环境（例如，它们的邻居细胞是会抑制它的癌变行为，还是助纣为虐、再添一把火）是分不开的。

肿瘤微环境在控制癌症方面的中心地位也是癌症“组织结构场理论”的主要思想，该理论最初是作为体细胞突变理论（假定癌症源于基因突变）的竞争理论而被提出来的。但这两个理论框架并非互不相容：基因突变和肿瘤微环境在肿瘤的进展过程中相互作用，它们能够抑制癌症，也能够促进癌症。

癌前细胞能够在体内站稳脚跟，通常是因为它们所处的微环境正好有利于其生长，这样的环境有时被称为肿瘤促进微环境。肿瘤促进微环境可能出现在靠近血管或器官内激素或其他生长因子水平较高的组织区域。这些环境为癌细胞提供了可以使用的资源和生长因子。伤口和组织损伤也有助于产生肿瘤促进环境：它们都可以触发伤口愈合反应，向相邻细胞发出信号使得它们快速再生，以愈合伤口。我们在前几章中已经看到，这种愈合反应可以为癌细胞创造一个茁壮成长的环境。伤口愈合信号是肿瘤生态学与其演化动力学之间正反馈循环的一个例子。

随着癌症的进展，肿瘤微环境也在变化。早期，癌细胞大多只是利用肿瘤微环境中所存在的资源。在癌症进展的后期，癌细胞通过演化，获得了发出新血管生长信号的能力，有助于把新的营养资源输入肿瘤环境中。这些血管可以提供氧气和营养，促进肿瘤的生长。此外，癌细胞可以“收编”与其相邻的基质细胞，让它们为自己提供生长和生存信号，建立起有利于自身增殖的据点。

在癌症的进展过程中，肿瘤微环境中发生的另一个重要变化是免疫细胞的增多。与健康组织相比，肿瘤吸引的免疫细胞往往要多得多。我们已经看到，免疫细胞有助于控制癌细胞，但有时也会被癌细胞劫持，反倒成了癌细胞的帮凶。慢性炎症是肿瘤微环境的共同特征之一。前面描述过，癌细胞能够利用诸如伤口愈合反应过程中的信号传导系统，向免疫细胞发出信号，促使它们产生生长因子、存活因子和血管生成因子。癌细胞也可以招募调节T细胞，这些免疫细胞负责在危险消除的时候终止免疫反应。如此，癌细胞可以利用调节T细胞保护自己免受免疫系统的追杀，为自己营造一个安全的生存环境。这就像癌症在操纵这些调节T细胞，告诉免疫系统：“这里没什么好看的，去别的地方看看吧”，或者“这些不是你要找的细胞”。

肿瘤微环境的所有这些方面都可以放到生态学的语境中理解：身体的生态和癌细胞的生态相互作用。这些生态过程塑造了癌细胞在体内演化的方式，也塑造了癌细胞的基因表达状态。自然界中的许多生态过程与癌症微环境中的生态过程有相似之处，包括生态位构造、分散演化、生命史演变，甚至公地悲剧以及其他类似的社会困境。了解癌症给人体生态系统所带来的变化，以及癌细胞在这个生态系统中的演化方式，不但对于理解癌细胞如何演化出欺骗行为至关重要，而且对于了解肿瘤细胞如何相互合作，从而更好地让身体环境为自己所用也至关重要。

《狡猾的细胞：癌症的进化故事与治愈之道》，[美]雅典娜·阿克蒂皮斯著，李兆栋译，中信出版集团·鹦鹉螺2021年6月。