什么是免疫系统？

免疫系统与免疫力

大多数人都熟知免疫力这一概念。免疫力的主要含义是面对传染病时保持健康，换种比喻方式可理解为免除一些令人不快的税款。“Immunity”一词源自拉丁语，意为“不常见的”或“有特权的”。这种含义可能是人们通过日常观察所得出的：普通人容易感染疾病，而特殊的人则会受到保护或免于感染。

尽管在流行病（多数人被感染、少数人免于感染的情况）的语境下，免疫这一概念非常容易理解，然而它隐藏了一个鲜有人知的特征。如今，我们已经认识到是免疫系统让我们一直保持健康——免疫系统的基本要素对保持健康十分有效，只有当免疫系统存在缺陷时，我们才容易感染特定类型的疾病。换句话说，在进化过程中，免疫系统已经受千锤百炼，因此可以非常有效地对付许多传染性生物体，免疫系统通过将这些传染性生物体从体内清除或挡在体外而让个体不会罹患任何重大疾病。

新型病原体（可引起疾病的微生物体），尤其是跨物种感染人体的病原体（例如，埃博拉病毒），会给免疫系统带来一系列新的挑战——但幸运的是，设计免疫系统的目的就是为了克服这种难以预见的威胁。不过，还有许多其他生物体仅在免疫结构或防御系统受损或发育不足时（例如，在新生儿中）引起疾病，或者通过特定基因的突变而引起疾病。此类感染（例如，由某些类型的细菌和酵母菌引起的感染）通常被称为机会感染（即，它们仅在某些条件下致病）。一个著名的案例就是“泡泡男孩”戴维·维特尔：他的免疫系统非常脆弱，即使简单的身体接触也可能让他置身于严重感染的风险之中。正是此类案例——“自然条件下的实验”，或是可在实验室条件下进行研究的突变——让我们了解了免疫系统的正常功能，这就是所谓的“日常”宿主防御。如果脱离本书语境，用乔尼·米切尔的话来说就是：“当你失去时才知道自己拥有过什么。”

免疫系统不仅抵御来自外部的威胁，而且也抵御内部的威胁。免疫系统可视为一种用于维持体内现状的系统，即所谓的体内平衡。因此，当一种外部生物入侵体内时，就会激活免疫系统来消除它。然而，当个体内部出现异常的组织变化并形成癌症时（正常调节的组织转变为增长和定位不受自然控制的异常组织），免疫系统也会发挥作用，这一点正为越来越多的人所认识。在某些（非常罕见的）情况下，癌症实际上可能是由某种微生物引起的——例如，病毒与宫颈癌（人类乳头瘤病毒或HPV）和某些淋巴癌（淋巴瘤，由爱泼斯坦-巴尔病毒引起）的形成有关。在这种情况下，免疫系统有可能对引起癌症的病毒做出反应。在许多其他情况下，免疫系统也有可能识别出癌组织内部的变化。而现代免疫学最令人兴奋的特征之一就是，可以利用免疫反应为癌症提供全新的有效治疗方法。

免疫系统的另一个重要特征，可由其所抵御的微生物体的特性得知。与宿主相比，细菌和病毒的基因组（生命体中遗传物质的总量）相对较小——例如，某些细小病毒只能编码两个完整的基因，而与此相比，人类能编码大约两万个完整的基因。病毒的基因组可以是RNA或DNA-RNA或DNA可以携带相同类型的遗传信息，只不过会表现出不同的病毒生活方式。病毒会大规模地快速复制这些基因组（在病毒感染期间，每毫升血液中可能会复制出数百万个病毒），这就使突变和自然选择过程可以快速进行。在某些情况下，病毒使用的复制机制甚至会加剧这种情况——某些RNA病毒的聚合酶（一种通过复制基因组从而复制病毒的蛋白质）缺乏校对功能。如果人类以这样的错误率复制其庞大的基因组，那将是一种灾难，但对于病毒而言，如果复制的基因组有缺陷，则很容易进行替换。

栖息在宿主细胞中的病毒，会利用宿主自身的机制将宿主的某些真实基因组整合至自身的基因组中。例如，感染了世界上大部分人口的巨细胞病毒（CMV）就已经把几个免疫基因整合至自己的基因组中，并进行修改而为己所用。显然，这种适应的主要动机是为了逃避宿主免疫系统——尤其是病毒会使用这种方法从而在单个宿主或种群中长期存在。这样做的结果是，宿主与病原体之间共同进化的过程延长了——在单个宿主中，病原体可以快速完成适应，甚至有可能在几天之内适应个体的免疫反应，例如HIV。

根据我们如何理解免疫系统，也可以推导出一个重要的结论——如果说病毒已经适应了通过诸如阻断化学信号或阻断整个细胞通路的方式来躲避宿主的免疫反应，或者有效对抗宿主免疫反应的某个方面，那么这就在很大程度上说明了在正常的宿主防御策略中存在特定的分子或通路，同时也说明了其所具有的局限性。就像安全服务可以利用黑客来测试网络的防御性能一样，研究病毒可以让我们了解大量关于正常免疫系统的功能以及如何操纵免疫系统的知识。罗尔夫·辛克纳吉和彼得·多赫蒂的合作研究方向就是如何通过淋巴细胞识别病毒，并因此获得了1996年的诺贝尔奖，而辛克纳吉则将病毒描述为免疫学“最好的老师”。

不同生物体中的免疫系统

所有生物体都具有某种形式的免疫力，其免疫力的形式取决于它们所生活的自然环境和所面临的威胁。人类与其他哺乳动物之间具有许多相似的免疫学特征，这就是免疫学家可以把小鼠免疫系统用作合理模型的原因之一。不过，复杂的宿主防御系统所存在的时间要久远得多，可能已经存在约三千万年。

让人感到意外的是，细菌（通常被视为入侵者而非宿主）本身具有一种十分复杂的免疫形式来抵御感染，这一点十分有趣。细菌会受到被称为噬菌体的特殊病毒的侵袭，噬菌体可以在细菌的DNA上“搭便车”。细菌则学会了通过CRISPR（规律成簇的间隔短回文重复序列）系统来保护自己。

CRISPR系统的工作机制是基于Cas分子家族（如Cas9）的活性，这类分子可以使DNA断裂或产生“切口”，从而阻断该DNA的序列并有效清除基因。这些切口分子需要被引导从而实现上述效果，否则它们会破坏重要的宿主基因。不过，这些分子可以通过由CRISPR DNA序列生成的一组特定的核酸向导来实现上述机制，而这一核酸向导可以靶向针对入侵位点。这就使细菌能够有效地监管自身的DNA序列并对入侵基因做出反应。

细菌会故意在CRISPR区域捕获外源DNA序列，来靶向针对特定的噬菌体，从而适应其免疫系统（见图1），这就是CRISPR系统变得复杂的原因。尽管免疫反应中的识别策略各不相同，涉及的细胞多种多样，但生物体中的感染识别、宿主修饰、特异性反应及长期记忆等一系列步骤已经反映在人体的免疫系统中。

图1 细菌可以通过CRISPR/Cas系统对病毒产生特异性反应，该系统会复制出一个经过修饰的病毒序列（如虚线所示），细胞可以利用该序列来破坏入侵的噬菌体

虽然CRISPR/Cas系统作为细菌的宿主防御机制这一说法听起来十分有趣，但是我们也可以为己所用，将该系统应用于分子生物学。通过将CRISPR系统引入哺乳动物细胞，并利用针对目的基因设计的CRISPR向导对该系统进行指导，就可以非常有效地破坏或修复基因组。CRISPR/Cas系统刚被发现不久，但是它已经对基因组编辑领域产生了巨大的影响，具有巨大的科研前景及治疗潜力：最终，我们也许可以编辑人类的基因组。不过有趣的是，病毒可能已经先行一步——拟菌病毒是一种含有复杂基因组的巨型病毒，人们发现在拟菌病毒中已经出现类似CRISPR系统的迹象，用以保护其免受噬病毒体的侵害。

与动物、细菌一样，植物也容易受到病毒感染，它们也拥有自己的防御系统。植物中的RNA病毒可以通过被称为RNA干扰的过程进行降解：通过利用siRNA（短干扰RNA，一种RNA向导）和RISC（一种降解复合物），可以像CRISPR/Cas系统一样，对入侵的RNA进行靶向降解，而不影响宿主自身的RNA。这种RNA向导由植物产生并与入侵的病毒进行特异性结合，从而抑制病毒的复制。同样的，细胞生物学家可以利用这一生物学原理敲除特定宿主来源的基因——换句话说，就是抑制特定基因的蛋白质生成过程。与CRISPR/Cas系统一样，这里提到的RNA降解过程也具有治疗潜力；人们已经对人体内的基因敲除进行了各种尝试，比如抑制肝炎病毒和癌细胞的复制，甚至用于降低胆固醇水平。

这些例子表明，宿主防御可以在单个细胞内发生，从而保护宿主细胞的基因组。尽管人类自身的免疫系统不具有上述机制，但是这些机制对人类生物学有着重要意义。

其他具有悠久进化历史的机制，已经成为人类免疫力的重要组成部分。例如，Toll受体最初是由纽斯莱因-沃尔哈德和维斯豪斯在果蝇体内发现的（Toll在德语中是“惊讶”的意思，显然这表达了对此发现的惊叹）。Toll受体在昆虫的胚胎发育中起着重要作用，后来人们还发现Toll受体可以通过释放抗微生物蛋白和激活免疫细胞来启动防御真菌的免疫反应。人类拥有一系列类似的相关蛋白，被称为“Toll样受体”，可以发出信号并激活免疫反应。尽管就激活的细胞的多样性而言，其下游的影响在人体中更为复杂，但一开始的过程与果蝇中的起始过程非常相似。

这种模式化识别以及对于抗微生物防御机制的诱导，在许多生物体中都很常见，但是直到生物进化的后期（CRISPR/Cas系统是个例外），才开始出现具有经典适应性特征的免疫反应——针对个体病原体产生的高度多样化反应。与人类免疫系统最为相似的首个免疫系统的例子就是无颌鱼类（例如，七鳃鳗）。这些动物具有生成病原体特异性受体的一种机制，这种受体与人体所用的受体有些相似，但又有所不同。有趣的是，无颌鱼类还会产生这些受体的可溶形式（相当于人体内的抗体）以及与细胞结合的形式（相当于人体内的T淋巴细胞）。从有颌鱼类开始，我们就可以看到一个明显的免疫系统的进化。

人体免疫系统

免疫系统不只是一组具有不同功能的特异性细胞，而是存在于人体的每个细胞中。因此，在提到人体免疫系统时，要注意不要忽视组织的作用，尽管免疫学家通常认为组织不具备“免疫学”上的意义（见图2）。例如，在宿主抵御细菌和病毒方面，皮肤起着特殊的作用。病毒需要利用活细胞进行复制，因此皮肤外表面上由死细胞层构成的“死亡之墙”阻止了许多感染的发生。只有少数病毒能够感染皮肤中的细胞，不过感染的也是位于皮肤深层的细胞：例如，人类乳头瘤病毒会引发良性疣从而导致宫颈癌等癌症。此外，皮肤还会通过分泌抗菌脂肪酸来抵御细菌。皮肤的破损则容易并发局部的细菌感染，对烧伤患者而言尤其如此。

图2 所有人体细胞通过识别感染来增强人体的免疫力。此外，免疫系统还包括在体内外交界处形成关键屏障的离散结构以及明显属于免疫系统的其他结构

尽管宿主竭尽全力创造一个毫无吸引力的体表环境，然而皮肤表面的实际情况却是多种微生物体相对和平地共处。在这些微生物体中，有些会在其他部位引起严重的疾病——例如，金黄色葡萄球菌是一种令人恐惧的侵入性细菌，会对人体的许多器官造成严重的组织损伤，但是大约有四分之一的人类都在鼻孔处携带有这种细菌，却没有造成任何伤害。其他种类的葡萄球菌（例如，表皮葡萄球菌或凝固酶阴性葡萄球菌）所含有的侵袭性基因危害性较小，并自人类个体诞生起就寄生在人体的皮肤上。然而，即便是这些“共生体”，当皮肤屏障被破坏时，它们也会进入人体的其他部位从而对人体造成严重的感染：例如，让这些细菌可以在皮肤上寄生的附着力，也可以让它们对塑料人工关节和心脏瓣膜造成长期感染。眼睛拥有专门的防御系统来保护角膜——眼泪中含有溶菌酶（这是由亚历山大·弗莱明发现的最早的抗菌分子之一，弗莱明后来还发现了青霉素）。溶菌酶可以结合并破坏许多细菌。

皮肤是抵御潜在病原体的巨大的外部屏障，而这种外部的免疫屏障也存在于人体内部。上呼吸道和肺部是感染的多发部位，阅读本书的诸君将会了解鼻病毒感染是如何引起普通感冒的。皮肤可以形成具有清晰物理保护特性的多层屏障，但是与皮肤不同，上呼吸道和肺部仅仅受到薄薄的一层黏膜保护。肺部尤其如此，为了进行气体交换，它的内衬细胞（或上皮细胞）非常薄。呼吸道的免疫特征之一是一种物理性结构——纤毛状“梯子”，它的上皮细胞具有细小的毛状结构（纤毛），这些纤毛有节律地运动，从而使黏液沿着气道向上持续运动并排出肺部。因此，诸如细菌之类的侵入生物体被困在黏液中，并不断从敏感部位排出至上呼吸道中，而在上呼吸道中它们的危害性相对较小。

和皮肤一样，在通常情况下，上呼吸道的内容物并不是无菌的。人体的喉咙部位潜藏着许多危险的病毒，比如肺炎球菌，而肺炎球菌入侵肺组织就是引起肺炎的主要原因。在其功能因基因受损的罕见病（纤毛综合征）中，我们就可以看到纤毛“梯子”的重要性。缺少纤毛防御机制会导致由细菌引起的慢性肺部疾病（导致支气管扩张——破坏肺组织）。另一种影响黏膜——纤毛“梯子”的基因疾病是囊性纤维化（CF）。在这种疾病中，形成黏液的细胞泵存在缺陷，导致黏液变得过于黏稠。因此，具有CF基因缺陷的个体会反复发生肺部细菌感染。

黏膜防御一直延续到膈的下面，那里如果有事发生，宿主所面临的风险会更大。肠道含有数以万亿计的细菌——实际上，人体内90%的细胞都含有细菌。这种复杂的菌群或微生物群被肠道中薄薄的上皮细胞及其黏液层所阻隔。如果这些细菌穿过这层薄膜，就可能导致严重的疾病，如果出现肠穿孔则情况更为严重。一方面需要将免疫反应限制在肠道的正常内容物中，另一方面又要能够抵御致病微生物体的入侵，这就需要在肠道内达到微妙的平衡。在消化道上部，由专门细胞分泌的胃酸是重要的抗菌防御机制。中和胃酸会使人体更容易被摄入的生物体感染。其他隐蔽的重要免疫防御机制则存在于其他消化道分泌物中，例如唾液、胆汁，以及大肠中的薄层黏液。

除了这些特定的结构外，所有细胞都具有识别何时被感染的机制。这些机制会导致该细胞的死亡，从而使感染无法扩散；同时，分泌物也会释放出重要信号，抑制病毒和细菌的生长并警示和召集其他免疫细胞。其中最重要的就是干扰素。

本文经授权摘自“牛津通识读本”《免疫系统》。

《免疫系统》，【英】保罗·克莱纳曼/著 孙则书/译，译林出版社，2021年7月版