北美2/3的阿尔茨海默症患者是女性，但并不是说女性更易得

【编者按】

几个世纪以来，阿尔茨海默症患者的家庭成员每天都坐在他们身边，看着他们所爱的人记忆越来越少，直到他们曾经认识的那个人永远地离开。1906年，德国心理学家和神经学家阿洛伊斯·阿尔茨海默首次描述了这种疾病。一百年后，经过大量的科学努力，我们对阿尔茨海默症有了更多的了解，但它仍然影响着世界上数百万人，目前还没有治愈的方法。

在《记忆的终点》一书中，加拿大科学作家杰伊·英格拉姆从发现这种疾病讲起，讲到近年来发现斑块和神经元纤维缠结的科学解释，叙述了人类努力理解和抗击疾病过程。本文摘编自该书第十五章《男性、女性和阿尔茨海默症》。

阿尔茨海默症联合会出版的《2014年阿尔茨海默症：事实和数据》专门有一章是“女性与阿尔茨海默症特别报道”。文章大部分详细描述了照顾者面临的巨大负担，而照顾者中，绝大部分是女性。但报道也提到，阿尔茨海默症的患者中，男女比例并不相同。虽然差别或许不大，因为造成疾病的基本原因看似对两性的影响类似，但有时一点微小的差别也能打开通往新知识的大门。

北美2/3的阿尔茨海默症患者是女性，虽然统计数据差别惊人，但并不是说女性就更容易患上阿尔茨海默症。女性通常要比男性长寿，因此在高危年龄组的人数就相对更多。一名男性也许还没活到患上阿尔茨海默症 (或者也许实际上已经处于疾病早期，但还没有被诊断出来)，就在70岁已经死于心肌梗死。阿尔茨海默症联合会在这份2014年的报道里很明确地说，“无论在任何年龄段，我们没有证据显示女性比男性更易患上阿尔茨海默症”。但在这一点上也并不是毫无争议：虽然不是大多数，但还是有一些研究报告的数据表明，女性确实有更高的患病风险。由此导致的不确定也反映在这份报道的同一段前面几句话：“研究者观察到的阿尔茨海默症或者其他痴呆症的患者中，女性比男性更多，根本原因还是女性的平均寿命比男性更长，而高龄是阿尔茨海默症最显著的风险因素。

虽然这些研究都在试图说明，目前怀疑阿尔茨海默症易感性存在着性别差异，而原因尚不可知。无法否认的是，差异确实存在，男性和女性的大脑无论从化学物质上还是从生理上都有差别，所以就算发现某些差异可能会导致一种性别比另一种更容易患上阿尔茨海默症也不奇怪。

目前对两性之间生理差异最全面的研究显示，一般来说男性的大脑更大些，超过女性大脑的8%~13%。大脑中灰质和白质(被髓鞘包裹的神经束)的量，大脑半球的大小，以及大脑中充满脑脊液的脑室大小也都超出差不多相同的百分比。值得注意的是，一个组如果全是男性或者全是女性，同组之间两个个体的差异超过10%也是相当正常的事情——人类大脑之间本来就差异很大。大脑的尺寸大小本身也不能准确预测智力。然而，总体来说，两性之间的差异是存在的，更有趣的是，大脑不同部分的大小也存在性别差异。

我们现在谈到的差异绝不是固定不变的。要是详细列出各个脑区之间的差异，恐怕只有神经学家才能有兴趣读下去，但在这项研究里，被试男性的大脑(从0~80岁) 所有16个脑区的脑容量都更大，或者细胞密度更高，而女性大脑只在其中14个才表现出较大的脑容量/较高的细胞密度。该怎么理解这一结果呢？考虑到存在性别差异的脑区当中，有些是阿尔茨海默症最先侵犯的区域——比如海马，再考虑到这些区域最终会随着神经元的死亡而萎缩，不难想象最开始脑区的大小可能确实有点关系。毕竟，大脑储备的概念从某种意义上说，也是建立在尺寸上的。

这篇论文的作者小心翼翼地避开讨论大脑尺寸和行为差异之间关系的陷阱，但也还说到，  一些精神疾病在某一性别的发病率更高就有可能与两性之间的大脑差异相关。不过，他们倒是没把结论扩展到阿尔茨海默症上面。

然而另一项近期研究倒是信心满满地一头扎进了尺寸=行为的陷阱，结果立即招来无数骂名。这个研究团队使用了一种叫作“扩散张量成像(difusion tensor imaging)”的MRI (核磁共振成像) 技术，可以直观看到大脑中的神经元主回路，即各个脑区之间的“连接器”。这项技术有时候也被叫作神经纤维追踪技术(tractography)。他们在一组949名，年龄在8~22岁的年轻被试身上发现了显著的性别差异：男性大脑里最突出的联结倾向于出现在两个半球内部，   比如分别从两个半球的后方投射到前面，而女性大脑里占据优势的联结则是跨越两个半球之间的那些。 只有在小脑——大脑背侧一处大量神经元聚集的区域里，这种趋势才被反转过来。

到此为止一切都还好，而且还挺好玩的。他们处理后的数据显示，男性大脑的这种联结方式的建立较为固定，而且发生在早期；而女性大脑里的联结则是从青少年到成年期逐渐形成的。列完数据之后研究者下了结论，“总体来说，这些研究结果揭示出人类大脑结构的根本性别差异。”好吧，它也还是个新奇有趣的结果。

但也许是数据的清晰明了给他们壮了胆 (也可能是女性大脑里那些跨越两个半球之间的联结让他们想起了之前的一些发现，所以受到鼓励)，所以他们接着把结果向前推了一步：男性大脑里从后向前的联结“包括了认知和行动之间的联系”，再加上小脑一起，就可以形成“一个调控男性行动的有效系统”。反之，女性大脑里跨越两个半球之间的联结“便于整合左半球的分析推导模型跟右半球的空间想象力与直觉性的信息处理过程”。啊，这就是女性的直觉嘛！

他们之后又找了一些实验室测试来支持观点。这些测试表明，男性在感觉运动和处理空间信息方面比较擅长，而女性在社会认知领域表现优异。所以他们就把这种行为上的差异归因于他们创建的脑回路图，倒是也能自圆其说。

站出来指责他们的是柯迪拉·范 (Cordelia Fine)。她是墨尔本大学的一名心理学家，还同时是一名作者，为一本名叫《对话》的网络杂志撰稿。她在文章里批评这项研究是“未经验证的刻板臆测”。她认为，神经网络结构的不同也许只是男性对较大尺寸大脑形成的一种不同的联结对策；至于之后那些补充性的心理测试实际上只显示了两性之间微乎其微的差异，而且作者还忽略了男孩和女孩成长过程中，尤其是儿童和青少年期所受的社会影响有着显著不同，可能这才是真正塑造出两性不同大脑的原因所在。如果真是后面这种影响的话，那么这项研究里所谓的两性差异就站不住脚了。范女士最后把这篇论文归为“神经学大男子主义”。

我很幸运我关注的只是这个问题的一部分，也只需在介绍这篇论文时，说明性别差异可能影响阿尔茨海默症病情的进展。比如我们已经了解到，神经缠结可以从一个神经元跳到邻近的另一个上。病情是沿着神经联结网络扩展开的，而不是东一个西一个随机冒出来。但要说这一发现究竟能说明什么还为之过早。把目前最新研究的结果放在一起看，我们也只能说男女两性的大脑结构存在显著不同，但它并不能预测哪种性别患上阿尔茨海默症的概率更大。

而且，即便我们最终能证明，两性的发病率没有什么区别，女性大脑相比较而言也并不会更容易受到阿尔茨海默症的侵犯，考虑到两性大脑之间的差异，我们也不可能观察到几乎完全一样的病程发展过程。在疾病的进展速度上，我们已经有了可信证据显示出两性之间的不同。这些差异一方面可以提供 一些重要线索，引导我们发现疾病本质；另一方面，或许等到以后我们真的找到了能够有效治疗阿尔茨海默症的方法，疗法也得按照性别来针对设计。这两 点都很重要。

脑细胞的死亡会导致大脑灰质萎缩，但在两性之间，萎缩的方式也不同。当然这不是简单能说清楚的事情。不过你可以想象大脑就好像一幅世界地图，就在你看它的时候，有些国家的边境线开始收缩。这些国家或者互相接壤，或者各自独立 (虽然在大脑里，有时候从表面上看并没有连在一起的区域可能在深层有神经元直接相连)。随着国土的不断减少，它们之间的水域就变大了。但在男女两性的大脑地图上，遭受打击最重的国家是不一样的。对患上阿尔茨海默症的大脑也是一样，我们还不知道这些不同会给病人带来什么影响，或者到底这些不同会不会真的导致针对性别开发出两套不一样的治疗方法。

上面说的很多观察结果都来自阿尔茨海默症神经成像计划(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)，它保留了大量的脑成像资料，记录了病人从轻度认知障碍发展到阿尔茨海默症的过程。研究者可以从海量数据里筛选他们感兴趣的内容——包括基因、认知变化和大脑结构来进行数据分析。基于ADNI数据的一项研究表明，在阿尔茨海默症早期，女性比男性大脑灰质(即神经元分布的区域)的萎缩速度更快，但男性之后会加快速度，并最终赶上女性。

跟ADNI的发现一致，一项综合了15例研究的荟萃分析也显示，阿尔茨海默症对女性病人的影响更严重。从教士研究(见第九章) 中我们已经知道，在病理改变——比如斑块和神经缠结——程度类似的条件下，女性的认知能力要比男性差很多。但对于赫特福德大学的研究小组，仅仅一项研究还是不够的。他们选择了15例最适合放在一起做统计分析的研究(符合要求的研究数量如此之少，也在研究者们的意料之外)。

他们的分析证实，患阿尔茨海默症的女性确实在一系列的认知测试里表现不佳，最为惊人的是其中一项语言能力测试的结果。(一般来说，女性在患上痴呆症之前——在这项测试上表现得一直比男性好)。另一方面男性在他们一直以来的强项——视空间能力上则保持优势。另外，尽管结果显示，测试结果的差异未受到教育水平和年龄的明显影响，但作者对此仍然留有余地。本研究并没有包括对遗传学测试结果的分析，但广泛流行的说法是女性对著名的APOE4基因更易感，研究者们猜测，它也许在两性差异里也起了一定作用。携带有一份APOE4 基因拷贝给女性带来的风险要超过男性(虽然携带有一对APOE4基因拷贝时，患病风险对男女两性就相差不大了)。不过，APOE4基因只存在于整个人群中大概20%的人身上，所以它的影响也有限。

他们也怀疑，认知储备也存在性别差异，但他们最有趣的想法都围绕着女性荷尔蒙(雌激素)。  在整个关于男性、女性和阿尔茨海默症的故事里，雌激素跟阿尔茨海默症的关系是最复杂、最引人入胜，也最可能产生误导的研究课题之一。

早在数十年前，就已经有研究对雌激素以及它跟阿尔茨海默症之间的关系产生兴趣。年龄在51岁左右的妇女进入更年期时，体内的雌激素会突然大幅度下降(奇怪的是，虽然女性预期寿命自19世纪中期以来呈现稳步上升的趋势，但女性的更年期年龄却一直固执地停留在51.8岁)。最初步的探索只是想看到底人为补充雌激素会不会增强更年期后健康女性的认知能力，而20世纪80年代的一项研究把一些不相干的研究线索综合起来，结果走出了至关重要的一步。他们发现：雌激素可以影响动物行为；把雌激素注射到摘除了卵巢的雌性小鼠体内，就能大大激发它们大脑里乙酰胆碱网络的活性；而在患上阿尔茨海默症的人类病人体内，乙酰胆碱水平是明显减低的 (第一代抗阿尔茨海默症药就是基于这一观察结果之上的)。  这些关联已经足够说服研究者们进行一项小规模的临床试验——给7位患有阿尔茨海默症的妇女施行6周的雌激素治疗。他们发现，7人里有3位病人在注意力、定向力和社交互动方面都有了改善。但考虑到荷尔蒙替代疗法的已知风险，要把它作为治疗阿尔茨海默症的推荐疗法还为时过早。

20世纪80年代那种小心翼翼，反复在受益和风险之间斟酌的态度，到了90年代就完全被更强烈的热情和行动力取代了。这10年中，数例研究都表明，由于更年期后出现症状而服用雌激素的妇女，跟条件匹配的对照组相比，阿尔茨海默症的发病时间似乎更延迟。当然结果仍然存在不一致——有些研究并没找到有显著性的效果——但这股潮流确实已经形成。  下面这些句子都摘自20世纪90年代晚期的几篇学术论文：“更年期后的妇女使用雌激素可能会推迟发病，甚至降低患阿尔茨海默症的风险。”“……雌激素替代疗法可能可以预防或推迟 阿尔茨海默症的发病……”“我们的研究结果为雌激素能保护人群远离阿尔茨海默症提供了更多证据。”“已有证据显示，雌激素能够降低阿尔茨海默症的发病率，或者拖延起病时间，或者两者皆可。”

需要格外注意的一点是，所有这些研究没有哪一个可以下定论——要想得到真正有决定意义的结果，我们需要一项大规模、前瞻性(而不是回顾性) 的研究，它需要证实那些阳性结果，  也同时能把阴性结果抛进科学的故纸堆。所以后来，妇女健康促进会 (me Women ’s Health Initiative，WHI) 于1991年成立，旨在调查研究更年期后女性患病和死亡的原因。最初的病因包括心血管疾病、 癌症和骨质疏松症，但之后对痴呆症的兴趣让WHI进行了两项临床试验：一项是为切除了卵巢的女性施以雌激素单药治疗，另一项是给未切除卵巢的女性使用雌激素和孕激素的组合药物。(雌激素/孕激素合并疗法本来是为了预防子宫内膜癌。)

这两项研究给那些心怀希望，认为雌激素也许会是解决女性阿尔茨海默症的一剂神药的那些人兜头浇了一盆冷水。复合激素疗法的试验在2002年初被叫停，因为它所引发的高风险：心肌梗死，血栓，中风，尤其是乳腺癌(大概可以让风险提高26%)。雌激素单药试验一直进行到2004年，但也就止步于此，它没带来多少益处，却能让某些疾病的风险略微增加，尤其是中风的风险。

从治疗阿尔茨海默症的观点来看，更重要的是，女性服用雌激素，无论采用的是单药治疗法还是复合疗法，都会提高她患上阿尔茨海默症的风险。这一结论虽然让科学家们惊讶，但却清晰不容置疑。《美国医学会杂志》的结论也同样明确：“我们并不推荐在65岁或以上的老年妇女身上使用荷尔蒙疗法来预防痴呆或者认知能力衰退。”

就像我们熟悉的那样，就算是看起来再确凿无疑的结论，也有一定的限制条件。作者也承认，  两项研究中观察到的，治疗带来的中风和心血管疾病风险升高也可能让血管性痴呆的患病率提高——需要注意的是，他们采用的诊断是痴呆症，而不是只针对阿尔茨海默症——尽管在试验结束之后进行的脑成像检查发现，导致痴呆症增加的原因并不是血管问题，而是脑容量减少。另一个让人关注的问题是研究里女性被试的平均年龄是63岁，进入绝经期的时间平均12年，也许这时要让荷尔蒙疗法再发挥作用已经太迟。研究者的看法是“不可逆的神经退化”也许已经发生——而这种神经退化意味着神经系统不再能“响应”雌激素的影响。

距离这些结论已经过去了10年，但它仍然成立。荷尔蒙替代疗法对60岁左右的女性无效，不管是对痴呆症还是别的。相反它还可能带来风险。

所以处在相关年龄段的女性要么中止她们正在接受的荷尔蒙治疗，要么选择根本不开始这种治疗，她们都可能从这些研究成果中受益。在她们这个年纪，并不推荐摄入雌激素。但对于更年轻些的女性来说，这些结论对她们来说并不一定成立，可她们会被那些基于WHI结果的宣传吓到，而做出同样的决定。WHI的研究并没有纳入更年轻的女性作为被试，他们得出的结论虽然对于老年妇女来说是准确的，但对于更年轻些的女性群体也可能并不适用。

存在一个相对年轻的关键时期——在这段时间里雌激素可能有效——这和流行的观念认为，  阿尔茨海默症的疾病进程在有任何可见征兆之前就已经开始起步，这两者是一致的。当然，因为这个领域的研究长期存在彼此矛盾的研究报告，所以我们需要更多、更有说服力的研究。

《记忆的终点 : 关于阿尔茨海默症的自然史》，[加]杰伊·英格拉姆著，慕容晓丹译，湖南科学技术出版社2023年5月。