维生素K的诺贝尔奖争议

维生素K的发现历程颇为错综复杂，是谁首先发现了维生素K这一问题存在着争议，由此导致诺贝尔奖委员会将1943年度诺贝尔生理学或医学奖授予丹麦生物化学家亨里克·达姆（Henrik Dam）和美国生物化学家爱德华·A.多伊西（Edward A. Doisy），表彰他们在发现、纯化和合成维生素K方面的贡献时，美国加州大学表示了强烈不满，指出诺贝尔奖委员会忽视了在这项工作中做出了重要贡献的另一位科学家——赫尔曼·J. 阿姆奎斯特（Herman J. Almquist）。在关于维生素K获奖人的争论中，令人钦佩的是主要当事人——美国加州大学伯克利分校青年科学家阿姆奎斯特。与诺贝尔奖失之交臂时，他本人对此事件一直未发表评论。直至1975年，他才在朋友们的劝说下，公开了他领导的加州小组的早年研究情况，后来他又应邀出席了在达拉斯举行的关于维生素研究的专题讨论会，会上他全面阐述了自己对维生素K发现之争的观点。虽然未能获得诺贝尔奖，但阿姆奎斯特却赢得了同行们广泛的称赞与尊重。回顾维生素K发现的历史，分析引起这场争论的原因，不仅有助于公正地评价有关科学家的贡献，而且通过这一事件，可以加深理解科学思想、科研方法、社会经济活动以及科学家的道德情操对于科学活动的影响。

赫尔曼·J. 阿姆奎斯特（Herman J. Almquist）

一种新的出血性疾病的发现

1929年，哥本哈根大学的达姆等人在用小鸡做固醇代谢研究时，首次观察到用不含脂类的饲料喂养的鸡出现肌肉和皮下出血的症状。与此同时，其他的科学家也观察到了类似的情况。因此，科学家们开始寻找造成出血的原因。1933年，加州大学伯克利分校农学系的W.霍尔斯特（W. Holst）博士和他的研究生E. R.哈布鲁克（E. R. Halbrook）在实验研究中发现，用加利福尼亚沙丁鱼粉作为蛋白质原料配制的饲料喂养的鸡，也出现出血性疾病。他们还证实这种出血性疾病可以通过在饲料中加入新鲜卷心菜来预防。他们将实验结果发表在《科学》杂志上，并推断这是一种“坏血病样”疾病，因为配制饲料中不含绿色植物，可能是饲料中缺乏维生素C使鸡染上了“坏血病”。由于霍尔斯特在论文发表不久后就离开了人世，哈布鲁克不久也离开了伯克利，这项出血性疾病的研究工作在伯克利就暂时中断了。

1934年，R.克利伯特（R. Cribbett）和J. T.科雷尔（J. T. Correll）重复霍氏的实验，但没有出现出血性疾病。原因是他们使用了不同的饲料，在他们用于喂鸡的饲料中含有肉渣。遗憾的是他们没有认识到正是因为饲料的差别，才未能复制出霍氏的结果。

霍尔斯特的另一位学生K. G.斯考特（K. G. Scott），在霍氏去世后从加州大学伯克利分校的农学系转到生理学系，但他仍在考虑鸡出血性疾病的病因问题。他与生理学教授S. C.库克（S. C. Cook）合作对这一问题再次进行研究，并且进行了比较观察。他们分别给两组鸡喂不同的饲料：一组用加利福尼亚沙丁鱼粉作为蛋白质原料，另一组用肉渣替代沙丁鱼粉。不久他们就成功地复制出了霍氏的实验结果：用加利福尼亚沙丁鱼粉作为蛋白质原料喂养的鸡发生出血性疾病，而用肉渣喂养的鸡则未发生疾病。他们推断，出血性疾病可能是由于沙丁鱼粉中含有某种有毒物质所引起的。斯考特的论文发表后，肉渣饲料生产商大为振奋，因为这样一来可促进肉渣饲料的生产，而沙丁鱼粉生产商则为之恼怒，无疑论文直接损害了他们的利益。加州沙丁鱼制造商F. E. Booth公司经理弗雷德·马尔林（Fred Mullins）因此向加州大学提出申诉，指出斯氏的论点是错误的并要求予以调查。马尔林强调，F. E. Booth公司生产的沙丁鱼商品饲料并不引起鸡的出血性疾病，因此，不存在沙丁鱼粉有毒的问题。在这种背景下，加州大学农学系主任C.哈奇逊（C. Hutchison）要求他手下的一位年轻教师阿姆奎斯特查明究竟是什么原因引起鸡的出血性疾病。

原因的发现

阿姆奎斯特1903年3月3日生于美国蒙大拿州。他曾在蒙大拿州立大学学习电气工程，一年后转学化学，1925年获理学学士学位，1929年进入加州大学伯克利分校化学学院深造，三年后获有机化学博士学位。阿姆奎斯特毕业时正值经济大萧条时期，在一位教授的热心帮助下，他才在加州大学伯克利分校的家禽部找到一份检测贮存鸡蛋质量的事务性工作。

阿姆奎斯特接受了哈奇逊交给他的任务之后，首先对有关文献进行了全面分析。在他面前，关于鸡出血性疾病的原因已有两种假说，即霍尔斯特的“坏血病样”疾病假说与斯考特和库克的“毒素作用”假说。因此，阿姆奎斯特首先需对上述假说重新检验。在认真地分析了霍尔斯特的论文之后，他发现霍尔斯特既没有用维生素C进行试验研究，也没有意识到鸡在胚胎发育时能制造维生素C的事实。显然，霍氏仅凭出血症状相似来做出缺乏维生素C的推断是难以令人信服的。丹麦生物化学家达姆等人也认识到这种出血趋向，并认为那是由于不同于维生素C的抗出血因子缺乏所致。

当阿姆奎斯特认识到鸡的出血性疾病不是缺乏维生素C所致之后，他自然将注意力集中到沙丁鱼粉上来，寻找为什么会出现斯考特等人描述的用沙丁鱼粉喂鸡产生出血性疾病，而用肉渣则不出现的情况。经过细致的比较和分析，阿姆奎斯特注意到两者在加工程序上的差别：沙丁鱼是在夜间从海洋中捕捞的，为防止腐败，第二天上午就加工成罐头，而肉渣饲料是屠宰场屠宰动物后的一些剩余物和副产品做成的，并未采取任何防腐措施。于是，阿姆奎斯特认为腐败作用是问题的关键。通过考察肉渣饲料的加工过程，阿氏了解到，肉渣几乎都是用罐装肉的次品做成，并且还含有内脏和粪便等，有些是由内地运来的一些不宜食用的动物为原料，这些都可引起肉质的发酵，细菌因此就有了作用的机会，可能问题就出现在这里。此时，阿姆奎斯特已找到了解决问题的突破口。

在研究过程中，加拿大圭尔夫大学的W. D.麦克法兰（W. D. McFarlane）的工作引起了阿姆奎斯特的注意。麦克法兰在用鸡做测定鳕鱼肝油中维生素A含量的研究中，也发现了实验鸡的出血现象。麦氏所用的饲料是经石油醚提炼过了的肉渣，经过这样处理后的饲料中不含维生素A，也没有维生素A的前体。当麦氏在第二周把金属牌嵌入鸡翅中时，鸡发生出血现象并造成死亡。由于麦氏的注意力集中在维生素A的研究上，他没有去寻找这种异常现象的原因，更没有想到在他用石油醚提炼肉渣后的溶液中，存在着一种新的物质。

阿姆奎斯特在麦克法兰实验的启发下，开始了他的研究。他先将经己烷提炼过的沙丁鱼粉弄湿，使之在室温下自然腐败，然后由他的助手B.斯托克斯塔（B. Stokstad）使鱼粉干燥，经上述处理后鱼粉发出恶臭味，用这种鱼粉喂鸡，不出现出血性疾病。阿姆奎斯特将这些鱼粉再次用己烷提炼，然后用提炼后的鱼粉喂鸡，鸡出现出血现象；当在饲料中加入提炼物，鸡又不出现出血了。实际上，此时阿姆奎斯特已发现了在提取物中存在着一种抗出血物质：维生素K2。接下来，阿姆奎斯特又研究了新鲜卷心菜预防出血的机理。他注意到引起鸡出血性疾病的饲料都不含叶绿素成分，由此推测绿叶植物中必定含有某种抗出血物质。于是他着手从绿叶植物中分离出这种物质。他用同样的方法将苜蓿粉用己烷处理，发现苜蓿粉的己烷提取物也具有抗出血作用。阿姆奎斯特观察到这种物质与维生素C不同，其性质相当稳定，

不被加热所破坏，这种物质就是维生素K1。他还注意到，在绿叶植物中没有腐败作用的参与，同样存在抗出血物质。这就提示鱼粉的腐败作用并不是一种致病因素，而是一种保护因素。

阿姆奎斯特根据自己的实验，对斯考特和库克的“毒素假说”提出了否定看法，并解释了克利伯特等重复霍尔斯特实验失败的原因，认为存在着一种新的物质——抗出血维生素。然而，由于“毒素假说”在加州大学占主导地位，阿姆奎斯特的研究成果受到压制，校方不允许发表结果。经过阿姆奎斯特的多次争辩，在召开了专家听证会后，加州大学才终于同意阿姆奎斯特发表研究结果。阿姆奎斯特满怀希望地将论文寄送给《科学》杂志。然而，遗憾的是，或许《科学》杂志的编辑还记得斯考特的论文，或许他们也支持“毒素假说”，《科学》杂志退回了阿姆奎斯特的文章，致使阿氏的论文发表时间再一次被耽误。

就在这段时间内，哥本哈根大学的亨里克·达姆也完成了鸡出血疾病的研究，并证实可用一种新的维生素——维生素K 来预防。达姆将研究成果直接寄给了《自然》（Nature）杂志，阿姆奎斯特这时也将论文寄给《自然》杂志，这样，达姆的论文比阿姆奎斯特的论文先十周发表。就是这个论文发表时间上的差异，对几年后关于维生素K的诺贝尔奖评选结果产生了重要的影响。

亨里克·达姆

在达姆和阿姆奎斯特等宣布发现维生素K之后，科学家们纷纷进入这一研究领域，在提纯、鉴定、合成这种抗出血物质的过程中展开一场科学竞赛。哥本哈根大学达姆和P.卡内尔（P. Karrer）领导的欧洲小组、美国华盛顿大学爱德华·A.多伊西领导的圣路易斯小组和阿姆奎斯特领导的加利福尼亚小组几乎同时获得了维生素K的纯化物，并对这种物质进行了鉴定，从分子量推算可能是一种醌类物质。要获得高纯度的维生素K，需要大量的苜蓿原料，为此，阿姆奎斯特考虑选用新的原料来源。阿氏观察到用不含维生素K 的饲料喂的鸡出现严重的维生素K 缺乏症状时，鸡粪中却有维生素K 的成分，联系到以前对腐败鱼粉的观察，他断定细菌能合成维生素K。于是，阿氏与加州大学医学院的C. F.彭特勒（C. F. Pentler）合作，研究微生物在维生素K合成上的作用。研究结果显示，有些细菌产生的维生素K浓度比干苜蓿中的含量要高许多倍。

爱德华·A. 多依西

阿姆奎斯特在A. A.克洛斯（A. A. Klose）和E.梅基（E. Mecchi）的帮助下，用分子蒸馏法从结核分歧杆菌中分离出高效能的浓缩物，这是一种非固醇、不饱和的芳香族物质。他从文献中得知耶鲁大学的R. J.安德逊博士（R. J. Anderson）在研究结核杆菌时，从它的蜡状夹膜中获得了一些脂类物质，其中一种是2-甲基-3-羟基-1,4-萘醌，即结核萘醌（phthiocol）。这种物质与阿姆奎斯特获得的物质性质相似，因此他写信给安德逊告诉他结核萘醌可能与抗出血作用有关。尽管安德逊成功地合成了结核萘醌，但他本人并不知道这种物质有抗出血作用。安德逊接到阿姆奎斯特的信后，将自己合成的结核萘醌样本送给阿姆奎斯特。阿氏立即进行了实验观察，结果显示结核萘醌对维持鸡血液中凝血酶原的水平有明显活性，并证实它就是维生素K的一种形式，对鸡出血性疾病有保护作用。阿姆奎斯特随即将这一结果以研究通信的形式用电报发给《美国化学会杂志》，时间是1939年5月21日，该信在6月发表。根据文献判断，结核萘醌是第一个被鉴定的维生素K。阿姆奎斯特最先取得这一成果。

接着阿姆奎斯特又研究了甲基和羟基的性能，结果提示前者对维持活性是必要的，而后者则与活性无关。至此，阿姆奎斯特已解决了维生素K结构的主要问题。

维生素K的天然形式与结核萘醌相似，只是由不同的侧链取代3位的羟，去掉该基团后的化合物生物学活性更高。1939年7月阿姆奎斯特等合成了这种高活性化合物：2-甲基-1,4-萘醌（甲萘醌）。不久，阿姆奎斯特又将从叶绿素中衍生出的叶绿基侧链加到甲萘醌的3位上，合成了维生素K1。7月21日，阿姆奎斯特将结果寄给《美国化学会杂志》。与此同时，多依西领导的圣路易斯小组和费舍尔领导的哈佛小组也都成功地合成了维生素K。他们的论文同时发表在1939年9月的《美国化学会杂志》上。

错失的诺贝尔奖

达姆和多伊西的工作引起了诺贝尔奖委员会的注意，他们分享了1943年度诺贝尔生理学或医学奖。而在维生素K的发现、鉴定及合成中做出了重要贡献的阿姆奎斯特却未能获得应有的奖励。诺贝尔奖委员会未考虑阿姆奎斯特的原因之一就是他的论文在发表时间上比达姆的论文晚了十周。显然在这一点上，诺贝尔委员会的评选是有缺陷的，没有充分考虑科学家的全部研究工作，这不能不说是个遗憾。正因如此，加州大学对这项评奖表示了强烈不满，认为这是不公正和不能接受的。或许加州大学的强烈态度也是对自身的反省，正是由于当时有关人士的反对，才延缓了阿姆奎斯特的论文的发表。

阿姆奎斯特本人却对诺贝尔奖委员会的评选结果淡然处之，并写信给达姆，祝贺他荣膺科学界的最高奖赏。达姆对阿氏的祝贺深表谢意，并为他未能获奖而感到惋惜。他在给阿姆奎斯特的一封诚挚的回信中阐述了对这一事件的看法：

1944年12月4日

亲爱的阿姆奎斯特博士：

非常感激您对我获得诺贝尔奖的祝贺。由于某种不幸的原因，您事实上失去了首先报告发现维生素K的机会，因此，在决定授予诺贝尔奖时也未能考虑到您。在寻找纯维生素K的最后阶段，谁可能掌握了最有力的证据仍是一个有争议的问题。我与卡内尔合作进行这项研究工作，是因为在适当的时间里我没有充足的资金在自己的实验室里来解决这个问题。我想您可能也有同感。而且，我相信奖励科学家的研究成果总是存在机会问题，因此，这次是我交上了好运，我并不为此有任何优越感。

祝您和您夫人好。

诚挚地

亨利克·达姆

达姆的回信体现了科学家谦逊的态度和严谨的科学精神。阿姆奎斯特虽然未能获得诺贝尔奖，但他却赢得了同行们广泛的称赞与尊重。他对诺贝尔奖一直保持沉默，1975年才在朋友们的劝说下，公开了他领导的加州小组早年的研究情况。后来他在达拉斯举行的关于维生素研究的专题讨论会上，全面阐述了对维生素K发现的观点：维生素K的诺贝尔奖是由哥本哈根大学的达姆和圣路易斯大学的多伊西分享的。多伊西小组是在维生素K 发现后，并且在对维生素K的功能、性质和测定上已有了大量信息的基础上才进入这一研究领域的。该小组以前主要在固醇激素方面做了大量的工作，他们在对绿色植物组织中维生素K1的分离和结构研究上做了出色的工作。然而，当他们在1939年宣布合成了维生素K时，阿姆奎斯特的小组已经解决了维生素K 结构的主要问题，并鉴定了比K1活性高几倍的活性基团，同时也完成了K1的合成。他并不反对将整个奖授予达姆，因为他的论文发表时间稍前。他不知道达姆是在什么时候在他的实验室里得到维生素K存在的确实证据的，仅知道论文被校方耽误了，否则应比发表时间早八至十个月，如果是这样的话，那么就显然在达姆之前发表了。另外，达姆从首次观察到鸡出血疾病到宣布发现维生素K大约花了六年时间，如果注意到这一点的话，花这么长的时间才发现出血原因似乎是令人奇怪的。同行们的一致观点是，既然该项奖是分享的，那么阿姆奎斯特就应有一份。达姆给阿姆奎斯特的一封信中也表达了同样的观点。这封信他保存了多年，后来才由朱克斯（Jukes）公之于众。发现维生素K这段复杂曲折的历史在四十多年后才得以澄清。

几点启示

维生素K发现历史的个案分析，有助于我们更深刻地认识科学发现、科研活动以及科学奖励复杂的社会文化影响。

（1）在科学发现中，类比方法有着重要的启示功能，它能为探索者提供发现的思路，科学家应用类比方法获得重大发现的事例在科学史上比比皆是。然而，类比推理所得到的结论是或然的，用类比方法是无法做出任何证明的。要得到科学的结论，还需进一步实验论证，否则，它就可能把研究引向歧途。霍尔斯特的“坏血病样”疾病假说就是这样的情况。霍氏观察到鸡出现类似维生素C缺乏时出现的出血症状，且这种症状可用绿色植物来预防，因而推论是维生素C缺乏导致出血，但他并没有用维生素C进一步验证，也没有考虑到鸡在发育过程中可制造维生素C这一事实，显然这个结论下得太仓促了。使霍氏误认为是坏血病样疾病的另一个因素是，霍尔斯特的父亲A·霍尔斯特是坏血病的发现者，因此，坏血病在霍氏的脑海里有深刻的印象，这就可能使他在对观察的结果做出判断时受到先入为主观念的影响，只注重了一个方面，而忽视了其他方面。所以，在科学研究中必须保持客观的态度，放弃某种偏爱，全面细心地分析各种原因，不然就会不自觉地歪曲了结果。斯考特“毒素假说”的失误同样是片面性造成的。

（2）麦克法兰在研究维生素A的过程中，无意识地制造出鸡出血疾病的模型。他的研究方法实际上已基本解决了维生素K的提取问题。然而，麦氏始终将注意力集中在维生素A上，忽视了研究中出现的异常情况，从而失去了发现一种新维生素的机会。因此，科研人员在科学研究中既应注意正常现象，更应注意异常现象，意外现象往往可能导致新的发现。如果研究者总是把自己的思维局限在狭小的范围内，忽视研究中出现的异常情况，就可能与科学发现失之交臂。

（3）现代科学研究是一项竞争性的事业。在科学发展的进程中，科学家们常不约而同地研究着类似的问题，这是科学自身进步和社会生产实践需要所决定的。谁能获得竞争的胜利，谁第一个公布其科学发现的成果，谁就荣获发现者的桂冠。维生素K发现的历史充分证明了这一点。阿姆奎斯特在加州大学伯克利分校首先完成了维生素K的发现工作，然而，他的结论提出后却受到了校方的压制，不允许他将结果发表，因为阿氏的结论对当时公认的“毒素假说”提出了疑问。一种新观点的提出总是要受到旧观念的压抑和抵制的，在科学史上这种情况屡见不鲜。由于陈腐观念的干扰，阿姆奎斯特的论文发表时间推迟了，维生素K发现者的桂冠戴在了达姆的头上。这对阿氏来说是终生遗憾。科学研究本身就是对未知世界的探索，科学研究中必定会出现一些与原有理论和经验不相同的事实，因此，应允许不同观点的发表，要敢于支持不同意见。从另一方面来说，科学研究者要懂得争取时间的重要性，及时发表自己的成果。

（4）优秀的科学家不仅应具备良好的专业技能，还应具备高尚的道德情操。阿姆奎斯特和达姆对待诺贝尔奖的态度，充分地体现了两位科学家高尚的科学品德和严谨求实的科学精神。获奖者并未因自己的成功而沾沾自喜，未获奖者也不因之而恼怒。如果将科学家的学术成就和科研成果称为科学家的“第一财富”的话，科学家的道德品格可称为科学家的“第二财富”，这两种财富都是我们必须继承的。

（本文选摘自《直面疼痛：中国近现代医学史研究》，张大庆著，北京大学出版社2024年1月出版。）