大象为什么不得癌症？

【编者按】

尹烨，“天方烨谈”基因电台和“尹哥聊基因”公众号的主创，本文摘自其新书《生命密码：你的第一本基因科普书》。

什么样的动物更容易得癌症呢？

如果根据肿瘤发生的经典学说进行推理，我们会得出患癌动物的两个特征，一个是身形大，一个是寿命长。

癌症是突变累积的结果。当一个细胞突变累积到一定程度，开始失控复制，就会形成癌细胞。身形大就意味着组成身体的细胞数量更多，寿命长则意味着细胞更新换代的次数更多。细胞数量多，分裂次数多，就会导致出错的可能性变大。

那么，是不是真如我们推理的那样，身形大且寿命长的动物会有更高的患癌概率呢？大象的存在，给了这个推理一记响亮的耳光。

在2015年的一项研究中，科学家们收集了36种哺乳动物的尸检数据，以估算癌症在不同动物身上的发生概率。在纳入研究的644只死亡大象中，受癌症困扰的仅有3%。而在人类当中，癌症导致的死亡至少占16%。个头高大，寿命也相当长的大象，患癌症的概率却远远低于人类，这是为什么呢？

20世纪70年代，英国牛津大学流行病学家理查德·皮托曾提出一个悖论，即“皮托悖论“。他注意到，虽然理论上一个物种经历更多的随机突变，应该更有可能患上癌症，但从总体看，癌症的发生率跟生物体形大小或年龄好像没有太大关联。皮托猜想，一定存在某种内在的生理机制，来保护众多细胞随着个体年龄或体形的增长免于癌变。

神奇的抑癌基因

研究者们对大象的基因进行了分析，果真发现了问题的关键：一种能起到抑癌作用的基因，名叫TP53。

细胞中的DNA会由于内力和外力的影响出现损伤，如果放任不管的话，功能失常的细胞很快会发生更多突变，陷入恶性循环，最终开始失控复制，变成癌细胞。而由于癌变细胞DNA保护机制失灵，复制过程中又会发生更多的突变。繁多的突变让癌细胞有极强的适应性，并很容易产生对治疗手段的抗性。

要想阻止癌变恶性循环的发生，就得及早清除细胞DNA中的损伤。这就需要肿瘤抑制基因，TP53基因正是对付这些损伤的关键。

TP53会编码产生一种P53蛋白，负责监控基因的完整性。在完成这项工作时，P53不仅异常严厉，甚至格外残酷。如果发现DNA受损，TP53就会促进DNA修复。一旦发现不可救药，TP53就会毫不犹豫地宣判异常细胞的死刑，启动凋亡程序，诱导相应细胞“自杀”，避免发生癌变。

正常工作的TP53基因可以将绝大部分癌变扼杀在萌芽之中。然而，如果TP53基因自身发生突变，其抑癌功能就会受到影响。

TP53基因的突变最常发生在编码P53蛋白质和DNA结合的部分。突变后生成的P53蛋白无法和目标DNA相结合，也就无法行使正常的检查和促进修复或凋零功能，癌症发生风险也就随之升高。

在人类基因组中，TP53基因独此一份，“别无分店”；如果不幸发生突变，这个保险系统就会失效。可是在大象体内，这个基因的拷贝数却有20份！要让它们挨个发生“叛变”，难度自然可想而知。

此外，大象的血细胞对DNA损伤异常敏感。虽然人类细胞也会在DNA损伤时启动凋亡程序自杀，但是大象的细胞在同样情况下，会以更高的速率完成这种自我摧毁的细胞凋亡过程。

可见，面对可能癌变的苗头，大象体内的细胞从不留情。这种异乎寻常的强大细胞清除能力，很可能是患癌大象比例如此之低的原因之一。

借个基因来防癌？

既然大象的抗癌能力这么强，我们能不能跟它借个基因，用来提高自己的防癌水平呢？

也许，可以通过基因技术，给自己多加些TP53的拷贝？或者，合成些含抑癌基因的生物药剂，通过服用的方式，将这些基因整合到自己的基因组当中，让它们为我所用？

想法固然美好，但是通过传统医学方法让人类基因发生改变，几乎是不可能的事。

从微观层面来说，DNA突变主要发生在细胞核里，靠口服药物摄入一般是到达不了的。况且，人体细胞数量以万亿记，要把包含1173个碱基对的TP53基因放到这么多细胞的染色体中，需要很多技术的综合运用，此外还有成本是否可接受，难度可想而知。

不过，近期的研究给了我们一丝希望。美国犹他大学的基因学家们成功合成了许多TP53基因，并将它们注射到人类细胞里。他们发现：接纳了这种合成基因的人类细胞，在DNA损伤机制被触发后的死亡数量明显增加。这么看来，导入这种基因，可以提升人类细胞对DNA 损伤的敏感性。

但是，这些研究成果要真正转化为癌症疗法，估计还需要等上若干年。我们应该充分认识到，癌症的发生机制是非常复杂的，基因仅仅是其中一个因素而已。癌症的发生跟遗传基因、环境、心情、饮食、生活方式等多种因素有关。所以，要想预防癌症，得从各个方面入手。

而且，大型哺乳动物抗癌也不光靠TP53基因。英国利物浦大学的霍奥·佩德罗·德·马加拉斯教授通过测序弓头鲸基因组，指出小须鲸、弓头鲸等的基因组虽然不含TP53基因额外拷贝（与人类一样只有一个TP53基因），但仍然可以通过其他基因来抵御癌症侵扰（如核酸切除相关基因ERCC1，细胞周期相关基因PCNA，细胞受体基因MAPK及LAMTOR1）。这就是大象和弓头鲸的细胞数量分别是人的100倍和1000倍，但患癌症的风险却没有线性增长的原因。

伦敦癌症研究所的癌症生物学家梅尔文·格里夫斯认为，大型动物在体形变大的过程中，行动也变得越来越迟钝，新陈代谢和细胞分裂的速率随之降低。或许，这也是它们患癌概率低的原因之一。格里夫斯还表示，保护机制只能提供一定的帮助。如果大象也学会了吸烟或者饮食不健康，恐怕这些保护机制就不一定能抵御癌症了。

虽然我们暂时不能拥有如大象一般强大的基因组，但是目前很多关于癌症的风险因素已被发现：紫外线暴晒、吸烟、酗酒、甲醛超标、烧烤、熬夜、肥胖等多种现代社会常见的问题都会让人罹患癌症的概率增加。

所以，与其羡慕大象的基因，不如从今天开始，养成健康的生活习惯。

《生命密码：你的第一本基因科普书》，尹烨著，中信出版集团2018年10月。