李济深、黄绍竑不甘心失败，暗中调兵遣将，组成东西两路夹击广州。张发奎、黄琪翔把第四军主力调至东、西两江，以图一鼓作气戡平广西。张、黄主力西调，造成了广州城的空虚。第4军军长黄琪翔出征前，将广州军务委托给第四军参谋长叶剑英，让他代行其事。广州城内只剩下教导团、警卫团和其他少数部队。共产党趁广州防务空虚，于12月11日发动了“广州起义”。在西江前线的张发奎猝不及防。
原来那第二方面军教导团是中央军事政治学校武汉分校组建的，内有100多名未暴露身份的共产党员。8月4日，教导团奉命从武汉抵达九江。张发奎突然下令要全团缴械，进行“清党”。许多学员怕遭到屠杀，纷纷离队。叶剑英利用同张发奎、黄琪翔的老交情，兼任了教导团团长，教导团改称第二方面军第4军军官教导团。叶剑英亲率这支革命武装力量，沿赣江南下，9月中旬教导团进到广东南雄时，叶剑英先往广州。
叶剑英来到广州时，中共中央已决定发动广州起义，是时，周恩来、叶挺、恽代英、张太雷、聂荣臻等相继转往香港，策划广州起义。随后，周恩来去上海党中央工作，其他人留下负责广州起义的领导工作。叶剑英应召秘密去香港同恽代英等见面，回广州后便以第四军参谋长的名义，调教导团进驻广州北较场四标营。为了避免他人疑忌，叶剑英辞去了教导团团长职务，并向张发奎建议由杨树淞代理团长。教导团地下党组织吸收了100多人入党，全团1300余人，绝大部分倾向革命，其中有共产党员200多人，3个营长都是共产党员。
中共广东省委要叶剑英设法把第四军警卫团拉入起义队伍，新编警卫团只有少数人是地下党员。叶剑英以广州城防空虚为由，向张发奎提出扩编警卫团的建议，正中张发奎下怀，张便问：“谁来当团长？”
叶回答道：“听说有个琼州人姓梁，北伐打仗很勇敢，忘记叫什么名字了？”
张发奎立即说：“是梁秉枢吧！这个人我认识，就把他调来当团长。”
这样，中共地下党员梁秉枢便当上了警卫团团长。随后，共产党员张诗教、陶铸等也被安排在警卫团担任领导职务，还吸收了省港罢工的工人纠察队员300多人。
11月26日，广东省委书记张太雷等由香港秘密到达广州，当晚召开省常委会议，决定12月12日举行起义。12月4日，张太雷在黄花冈召集教导团、警卫团、黄埔军校特务营等的200余名共产党员和积极分子开会。7日，又秘密举行工农兵代表大会，发动起义。不料，工人赤卫队设在小北街的大安米店的武器转运站被敌人侦破，老板被捕后供出实情，教导团也有反动分子告密。汪精卫得到报告后，连夜派其妻陈璧君回粤，面告张发奎立即镇压暴动。汪精卫又连发3电，要陈公博、张发奎、朱晖日火速解散教导团，查封工人赤卫队总部。共产党已组织广州工人赤卫队3000余名队员准备参加起义。
12月9日，黄琪翔匆忙从前线返回广州，参与策划武装镇压起义军。公安局长朱晖日主张大施屠杀，叶剑英极力反对，担保教导团没有赤化；黄琪翔也不赞成屠杀主张。张发奎虽然没立即动手，但他密调黄琪翔部队从西江赶回，准备镇压广州起义。
在此千钧一发之际，中共中央派叶挺来广州负责广州起义的军事指挥。叶挺在12月10日从香港来到广州，当晚即投入紧张的起义部署。领导广州起义的领导班子成员有张太雷、叶挺、恽代英、叶剑英、杨殷、周文雍、聂荣臻等。
12月11日凌晨3时半，沉睡的羊城被枪声惊醒。教导团分3路出动：东路由叶挺亲自率领第二营，乘坐汽车直扑沙河镇、燕塘，解决步兵团、炮兵团部，又回师黄华路，攻击造币厂和文德路上的敌第12师后方留守处；北路教导团第三营，攻击观音山和省长公署；中路由徐光英率领教导团第一营和工人赤卫队第一联队，攻击东较场、广九车站和公安局。警卫团首先处决了参谋长唐继元和两个反动连长，以第三营主攻，分头攻打驻肇庆会馆的第四军司令部、仰忠街第4军军械库。黄埔军校特务营在王侃予率领下，处决了几名反动军官，从黄埔岛乘渡船过江，去攻占鱼珠炮台。埋伏在国民党军政机关附近的各路工人赤卫队向攻击目标出动，徐向前指挥第6联队首先冲进警察局，把睡梦中的一个班全部缴械后，再冲向下一个进攻目标。
起义军占领观音山下的公安局后，便在那里设立军事委员会指挥部，广州起义军改称工农红军；工人赤卫队为第一军；海丰农民军为第二军；教导团、警卫团为第三军。叶挺为工农红军总指挥，叶剑英为副总指挥，徐光英为参谋长。
武装起义的枪声驱散了羊城的黑暗，迎来了新的黎明。工农红军占领全城，立即成立工农民主政府，即“广州公社”，推选苏兆征为主席（张太雷代），黄平为内务兼外交委员，杨殷为肃反委员，周文雍为劳动委员，彭湃为土地委员（赵自选代），陈郁为司法委员，何来为经济委员，张太雷为海陆军委员，恽代英为秘书长。
逃到珠江南岸的张发奎、黄琪翔、陈公博、朱晖日等，匆忙赶到肇庆和江门等地，调集军队，开始反扑，逐渐对广州形成合围之势。张发奎乘坐“宝璧号”军舰，黄琪翔乘坐“江大号”军舰，指挥海军炮击长堤。英国军舰“摩轩号”、“莫丽翁号”，美国军舰“沙克拉号”，都派出陆战队登岸，日本海军陆战队也在西堤强行登岸。英军又调水兵2000人，法军调水兵400人，日军调水兵300人，共守沙面。新军阀和帝国主义联合起来，围攻起义军。
12日上午，敌人攻占了观音山的一些山头。张太雷由西瓜园返回的途中，不幸中弹牺牲。李福林的第五军也从珠江南岸进犯江北市区。傍晚，敌人已抢占了市内的主要据点，市内的反动分子乘机抢劫、放火，一时火光冲天，起义军被迫撤出广州。起义主要领导人分散转移，有的去了香港、九龙，有的从香港转赴上海党中央，有的奔向东江。一部分武装连夜撤退到广州以北的花县。张发奎、李福林等对起义者和人民群众进行了惨无人道的血腥屠杀，市内和河南前后被杀者达七八千人，汪精卫打电报来说：“去共务尽。”宁可错杀一千，不能走漏一个。
撤退到花县的1000余人，改编成红四师，选叶镛为师长、袁国平为党代表、唐澍为党委书记、王侃予为政治部主任。这支革命部队经过长途转战，于1928年元月来到海丰县城，同红二师会合。
广州起义失败后，全国各地出现了反苏、反共、反人民的白色恐怖。桂系派兵搜查了汉口苏联领事馆，大捕共产党人，武汉大学也被搜查，前财政厅长詹大悲、教育厅长李汉俊被枪决。各地苏联领事纷纷下旗回国，工人罢工和民众集合游行均被禁止。
国民党右派和桂系利用广州起义，向汪精卫集团发起攻击，称此为“汪派与中共合演的双簧戏法”。吴稚晖等借题发挥，一口咬定汪精卫就是共产党，监委邓泽如提出拿办汪精卫集团的主张。汪精卫见势不妙，即避往医院，拒不见客，白崇禧亲往法租界联系，部署捕杀汪精卫等，顾孟余、陈公博、甘乃光、王法勤、王乐平、潘云超、陈树人等的住处受到搜查，各省在右派主持下的国民党省党部，也涌现出一片反汪和讨伐张、黄的声浪。
汪精卫集团势孤力薄，处境非常尴尬，不惜用自己的手打自己的耳光，用广州分会的名义免去张发奎、陈公博、黄琪翔、朱晖日职务，改任缪培南为第4军军长。汪精卫自知站脚不住，离沪赴法。黄琪翔也引咎下台，离粤赴法。
张发奎电蒋介石，表示拥蒋，愿以党员资格补过将来。李济深和桂系的目的是夺取广东地盘。在西江的黄绍竑、东江的陈铭枢、陈济棠两路进兵广州。这样一来，北伐中两支声名赫赫的劲旅——“铁军”和“钢军”，在五华、岐岭等地杀得天昏地暗，双方伤亡均以万人以上。桂军虽胜，元气大损。张部被击败后，退入江西，被蒋派人收容，真可谓“鹬蚌相争，渔翁得利”。陈公博、张发奎不得不离开广州，桂军重回广州，李福林解职赴沪。黄绍竑到广州后，仍用代理分会主席及代理第八路军总指挥名义，下令通缉汪精卫、陈公博等。
桂系想抬出胡汉民出山，与蒋抗衡，南京一时拥胡之声大起。蒋便蔽护汪精卫集团，扩张自己的力量。关于处分粤委一案，决定接受中央监委会意见，汪精卫、陈公博、顾孟余、甘乃光4委员停止出席四中全会，留待第三次全国代表大会决定处分；陈树人、王法勤、王乐平、潘云超等委员照常行使职权。蒋介石左袒粤委，引起胡汉民、孙科、伍朝枢等与蒋介石之间的极大矛盾。胡乃一偏狭之人，一方面对蒋袒汪不满，一方面也不愿为桂系所用出面抗蒋。故以“出国考察”为名，与孙科、伍朝枢等一起去了土耳其。西山派元老许崇清、张继、谢持、居正等也发表了对蒋愤愤不满的宣言后，相偕去了日本，转赴欧洲游历。
蒋介石的两个政敌汪精卫和胡汉民相继退出政坛，李宗仁不便再独自与蒋对着干。四中全会要在南京召开，在宁的驻军是亲桂的周凤歧部。李、白料想蒋介石等未必敢贸然入宁。不料，蒋早有胜算，命贺耀祖部开回南京，把驻南京的桂军全部赶往汉口。
蒋介石随即由沪抵宁。并于1928年1月9日发出复职通电，谓“自8月退职后，纠纷益盛，不容计私人得失，继续旧职”；全体将士要“勿口诵心违，弃党携式。”李宗仁心纵不悦，也雅不愿作徒招反感，而于事无补的笨事。而白崇禧仍不甘休，与程潜一起在武汉发出通电，以反对粤委员出席会议为名，抵制四中全会召开。李宗仁以“调和”姿态，致电武汉的白崇禧、程潜：“如大众赞成粤委员参加，彼不反对，于蒋绝对服从。”李、白用一个唱红脸、一个唱白脸办法息事宁人。
1928年2月4日，国民党二届四中全会在南京开张，决定恢复蒋介石国民革命军总司令职，改组国民党中央委员会，改组国民政府和军事委员会。蒋介石兼任国民党中央政治会议主席和军事委员会主席，谭延闿任国民政府主席。党权和军权重新落入蒋介石之手。
蒋介石在会上提出“整理党务案”，其内容是停止各省省党部的一切活动，由中央派成立党务指导委员会进行整理，结束联苏政策，停止民众活动，严厉取缔工农武装。表明蒋介石全面背叛了孙中山的革命三民主义，彻底走上反革命道路。
在中央政治会议上，李宗仁等提出“分治合作”主张，蒋介石采取“将欲取之，必先予之”的手法，以中政会主席的名义给各主要军事实力派领袖以政治分会主席名位，除划定江浙一带为中央区外，国民政府统辖的其余地区分为四块，即广西、广东属广州分会，分会主席为李济深；湖南、湖北为武汉分会，分会主席为李宗仁；河南、陕西、甘肃属开封分会，分会主席为冯玉祥；山西、绥远、察哈尔属太原分会，分会主席为阎锡山，同时确定政治分会在所辖区域有权处理党政军一应事务。这样就满足了各实力派领袖据有地盘的欲望，这实际是暂时保留军阀割据的局面。
蒋介石到徐州以布置北伐为名，一脚踢开了何应钦，调为有名无实的总部参谋长，而将第一路军改编为第一集团军，下设3个纵队，自兼集团军总司令，以刘峙、陈调元、贺耀祖分任第一至第三纵队总指挥。下级军官已被蒋拉拢，何应钦不敢抵抗，只得遵令交卸。
蒋电邀冯、阎2人到徐州举行军事会议，冯、阎均托故不到，仅派代表参加。蒋感到拉拢冯最首要，屈驾前往开封与冯相会，先是检阅了冯部军队，又由老将马福祥建议，蒋、冯交换兰谱，“义结金兰”。蒋写给冯的“安危共仗，甘苦同尝，海枯石烂，生死不渝。敬奉焕章如胞兄惠存。谱弟蒋中正谨订。”冯写给蒋的帖子是：“结盟真义，是为主义，碎尸万段，在所不计。敬奉介石如胞弟惠存。谱兄冯玉祥谨订。”
蒋介石回南京后，军事委员会补任蒋、冯、阎3人为第一至第三集团军总司令。第四集团军总司令一职，蒋初有意让谭延闿担任，但谭手中只有鲁涤平一个军的实力，根本无力驾驭桂军。“八面玲珑”之人谭延闿，向以“文甘草”著称，深知担任此职定为桂系所不容，坚辞不就。蒋也顾虑到此举激怒桂系会引起不良后果，还须借重桂军出兵完成“二次北伐”，尚须竭力避免与李、白冲突，乃将此职给予了李宗仁。然而李宗仁已窥破蒋的心思，对蒋并不买账，迟迟不就任第四集团军司令职，目的是欲取其时尚由程潜控制着的湖南。
湖南位于桂、鄂之间，为新桂系连接桂、鄂之通道，是桂系垂涎之地。湘省大权因讨唐生智时与程潜有约在先，程潜任湘鄂临时政务委员会主席，控制湖南。程潜为国民党资历深长的元老，为人恃才傲物，对李、白决不会俯首贴耳，因此湘、鄂两省矛盾不断发生。照说程满身任湘、鄂临时政务委员会主席，有权过问鄂省党务诸事。然而，湖北派桂系鄂籍大将胡宗铎、陶钧却不经程潜同意，在鄂自设整理党务委员会，驱赶前来改组湖北的政务委员会党务委员，并假借名义向程潜请愿。程潜为避矛盾，一再退避三舍，表示“余对党务毫无成见也，鄂民众既热烈拥护党务整理委员会，可立即前往接受。”但内心对桂系之跋扈已十分不满。李宗仁担任第四集团军总司令兼武汉政治分会主席，主持两湖善后，程潜对此二任命皆有不满。程潜主湘也成了桂系的一块心病。
程与桂系的矛盾虽为蒋所察，蒋固不愿让湘省落入桂系手中，但对主湘的程潜同样极不相信。倘若借桂系之手，先整垮程潜和他在湘的第六军，又能换取桂系出兵，对蒋显然有利，于是蒋对桂、程矛盾故意不作表示，暗中却为扩大矛盾推波助澜，桂系因之更加有恃无恐。
5月19日，李宗仁设下圈套，通知程潜来汉开会，并让白崇禧偕程由长沙赴武汉。当时程的左右因程潜与桂系不睦，要程对此行加以提防，程未介意。21日，程潜出席李宗仁召开的武汉政治分会会议。席间休息，李宗仁将程请至4楼，在程毫无防备的情况下，将程扣押，而后即以武汉政治分会名义致电南京，称：“程潜素行暴戾，好乱成性，西征后更跋扈飞扬。把持湘政，本日特别会议，决将程潜监视，请即明令免其本兼各职。”
蒋介石接电后，即同意免除程潜本兼各职，撤消湘鄂临时政委会，并着程潜听候查办。对湘省权位的空缺，蒋介石提出由谭延闿之亲信鲁涤平接充。李宗仁扣程后本就心虚，又担心拒鲁引起湘人反感，未便马上反对，只得暂且容纳。但李宗仁便将自己的势力大肆向湘省渗透。程潜在湘势力，在蒋、桂西方面的压力下，遣散的遣散，收编的收编，第六军再度被肢解，从此未能再起。
湘省问题解决后，李、白向蒋提出，拟以由原唐生智部新编的3个军为主力，桂军第十三、第七军各抽1个师，由白崇禧任第四集团军前敌总指挥，统一率领北上。同时又提出河南杂色部队移防豫西，腾出郑、汉路线，由桂军北上部队接管，蒋为桂军早日北上效命，一一应允。
蒋介石北伐，他的对手便是奉、直、鲁联军，统称为“安国军”，以张作霖为大元帅，下辖7个方面军，共40万人，由孙传芳、张宗昌、张学良、杨宇霆、张作相、吴俊升、褚玉璞分别担任军团长。张作霖做作战迎敌总动员，号召全体将士各呈虎威，奋勇向前，一举打垮蒋介石。
蒋介石发布了北伐全军总方略：以消灭奉、鲁军阀，即行肃清直、鲁、热、察、绥境内反动军队之目的，决命第一、二、三集团军各部队，于4月某日开始攻击。
3月31日，蒋介石率部渡江北伐。4月1日，蒋介石进驻徐州。4月7日，蒋介石发表《渡江北伐誓师通电》说：“党国存亡，主义成败，人民祸福，同志荣辱，在此一战。全军同志，万众一心，严守纪律，服从命令，不惜牺牲，竭尽责任，发扬精神，达成使命，誓除奉、鲁军阀，完成国民革命，实行三民主义，不愧爱国救民，毋负民众期望，慰我总理及已死诸将士在天之灵。”
蒋介石审度当时敌我态势，北伐全军战线，右自海州经徐州、曹州、大名、彰德，遥接井陉、龙泉、繁峙、雁门之线，不下两千公里，自东南直至西北，各地战况不一。
蒋介石对于北军和各省杂牌军仍然采取见官升一级的招降办法，不论枪支多少，一律封官鼓励，因此各军有名为一军而实力不足一旅的，浮报名额、侵吞军饷的情况普遍存在，和北洋军阀毫无二致。由于政权财权并未统一，兵额扩充过多，南京政府面临入不敷出和军饷困难的问题，于是发行流通券1600万元，军需公债1000万元，此外还有军政人员减薪以及硬性摊派二五库券等问题发生。国民党卸下革命外衣，抛弃反帝、反封建任务，北伐战争实际上变成了南北新旧军阀争权夺利的战争。
国民党的作战计划是：以第一集团军沿津浦线北进，循泰安、济南、沧州而直驱天津。第二集团军则任京汉路以东，津浦路以西地区作战任务，自新乡向彰德、大名、顺德一带，右与第一集团军左与第三四集团军联系，会攻京津。第四集团军则循京汉路，经郑州、新乡，向正定、望都一带集中，为第三集团军的后援，直捣保定和北京。第三集团军沿京绥线及京汉线以西地区前进，同各集团军会师京、津。
北伐军采取“声西击东”之计，国民党北伐军全部兵力约70万人，在津浦线上的张宗昌的鲁军，早在冯玉祥部进行的豫东、豫北战役中挫伤了锐气，精锐部队基本上已被冯军歼灭，元气大伤，士气低落。因此，与蒋军作战只一天多时间，即4月12日，全线撤退。蒋军轻易取胜，沿铁路追击前进。
原来那第二方面军教导团是中央军事政治学校武汉分校组建的，内有100多名未暴露身份的共产党员。8月4日，教导团奉命从武汉抵达九江。张发奎突然下令要全团缴械，进行“清党”。许多学员怕遭到屠杀，纷纷离队。叶剑英利用同张发奎、黄琪翔的老交情，兼任了教导团团长，教导团改称第二方面军第4军军官教导团。叶剑英亲率这支革命武装力量，沿赣江南下，9月中旬教导团进到广东南雄时，叶剑英先往广州。
叶剑英来到广州时，中共中央已决定发动广州起义，是时，周恩来、叶挺、恽代英、张太雷、聂荣臻等相继转往香港，策划广州起义。随后，周恩来去上海党中央工作，其他人留下负责广州起义的领导工作。叶剑英应召秘密去香港同恽代英等见面，回广州后便以第四军参谋长的名义，调教导团进驻广州北较场四标营。为了避免他人疑忌，叶剑英辞去了教导团团长职务，并向张发奎建议由杨树淞代理团长。教导团地下党组织吸收了100多人入党，全团1300余人，绝大部分倾向革命，其中有共产党员200多人，3个营长都是共产党员。
中共广东省委要叶剑英设法把第四军警卫团拉入起义队伍，新编警卫团只有少数人是地下党员。叶剑英以广州城防空虚为由，向张发奎提出扩编警卫团的建议，正中张发奎下怀，张便问：“谁来当团长？”
叶回答道：“听说有个琼州人姓梁，北伐打仗很勇敢，忘记叫什么名字了？”
张发奎立即说：“是梁秉枢吧！这个人我认识，就把他调来当团长。”
这样，中共地下党员梁秉枢便当上了警卫团团长。随后，共产党员张诗教、陶铸等也被安排在警卫团担任领导职务，还吸收了省港罢工的工人纠察队员300多人。
11月26日，广东省委书记张太雷等由香港秘密到达广州，当晚召开省常委会议，决定12月12日举行起义。12月4日，张太雷在黄花冈召集教导团、警卫团、黄埔军校特务营等的200余名共产党员和积极分子开会。7日，又秘密举行工农兵代表大会，发动起义。不料，工人赤卫队设在小北街的大安米店的武器转运站被敌人侦破，老板被捕后供出实情，教导团也有反动分子告密。汪精卫得到报告后，连夜派其妻陈璧君回粤，面告张发奎立即镇压暴动。汪精卫又连发3电，要陈公博、张发奎、朱晖日火速解散教导团，查封工人赤卫队总部。共产党已组织广州工人赤卫队3000余名队员准备参加起义。
12月9日，黄琪翔匆忙从前线返回广州，参与策划武装镇压起义军。公安局长朱晖日主张大施屠杀，叶剑英极力反对，担保教导团没有赤化；黄琪翔也不赞成屠杀主张。张发奎虽然没立即动手，但他密调黄琪翔部队从西江赶回，准备镇压广州起义。
在此千钧一发之际，中共中央派叶挺来广州负责广州起义的军事指挥。叶挺在12月10日从香港来到广州，当晚即投入紧张的起义部署。领导广州起义的领导班子成员有张太雷、叶挺、恽代英、叶剑英、杨殷、周文雍、聂荣臻等。
12月11日凌晨3时半，沉睡的羊城被枪声惊醒。教导团分3路出动：东路由叶挺亲自率领第二营，乘坐汽车直扑沙河镇、燕塘，解决步兵团、炮兵团部，又回师黄华路，攻击造币厂和文德路上的敌第12师后方留守处；北路教导团第三营，攻击观音山和省长公署；中路由徐光英率领教导团第一营和工人赤卫队第一联队，攻击东较场、广九车站和公安局。警卫团首先处决了参谋长唐继元和两个反动连长，以第三营主攻，分头攻打驻肇庆会馆的第四军司令部、仰忠街第4军军械库。黄埔军校特务营在王侃予率领下，处决了几名反动军官，从黄埔岛乘渡船过江，去攻占鱼珠炮台。埋伏在国民党军政机关附近的各路工人赤卫队向攻击目标出动，徐向前指挥第6联队首先冲进警察局，把睡梦中的一个班全部缴械后，再冲向下一个进攻目标。
起义军占领观音山下的公安局后，便在那里设立军事委员会指挥部，广州起义军改称工农红军；工人赤卫队为第一军；海丰农民军为第二军；教导团、警卫团为第三军。叶挺为工农红军总指挥，叶剑英为副总指挥，徐光英为参谋长。
武装起义的枪声驱散了羊城的黑暗，迎来了新的黎明。工农红军占领全城，立即成立工农民主政府，即“广州公社”，推选苏兆征为主席（张太雷代），黄平为内务兼外交委员，杨殷为肃反委员，周文雍为劳动委员，彭湃为土地委员（赵自选代），陈郁为司法委员，何来为经济委员，张太雷为海陆军委员，恽代英为秘书长。
逃到珠江南岸的张发奎、黄琪翔、陈公博、朱晖日等，匆忙赶到肇庆和江门等地，调集军队，开始反扑，逐渐对广州形成合围之势。张发奎乘坐“宝璧号”军舰，黄琪翔乘坐“江大号”军舰，指挥海军炮击长堤。英国军舰“摩轩号”、“莫丽翁号”，美国军舰“沙克拉号”，都派出陆战队登岸，日本海军陆战队也在西堤强行登岸。英军又调水兵2000人，法军调水兵400人，日军调水兵300人，共守沙面。新军阀和帝国主义联合起来，围攻起义军。
12日上午，敌人攻占了观音山的一些山头。张太雷由西瓜园返回的途中，不幸中弹牺牲。李福林的第五军也从珠江南岸进犯江北市区。傍晚，敌人已抢占了市内的主要据点，市内的反动分子乘机抢劫、放火，一时火光冲天，起义军被迫撤出广州。起义主要领导人分散转移，有的去了香港、九龙，有的从香港转赴上海党中央，有的奔向东江。一部分武装连夜撤退到广州以北的花县。张发奎、李福林等对起义者和人民群众进行了惨无人道的血腥屠杀，市内和河南前后被杀者达七八千人，汪精卫打电报来说：“去共务尽。”宁可错杀一千，不能走漏一个。
撤退到花县的1000余人，改编成红四师，选叶镛为师长、袁国平为党代表、唐澍为党委书记、王侃予为政治部主任。这支革命部队经过长途转战，于1928年元月来到海丰县城，同红二师会合。
广州起义失败后，全国各地出现了反苏、反共、反人民的白色恐怖。桂系派兵搜查了汉口苏联领事馆，大捕共产党人，武汉大学也被搜查，前财政厅长詹大悲、教育厅长李汉俊被枪决。各地苏联领事纷纷下旗回国，工人罢工和民众集合游行均被禁止。
国民党右派和桂系利用广州起义，向汪精卫集团发起攻击，称此为“汪派与中共合演的双簧戏法”。吴稚晖等借题发挥，一口咬定汪精卫就是共产党，监委邓泽如提出拿办汪精卫集团的主张。汪精卫见势不妙，即避往医院，拒不见客，白崇禧亲往法租界联系，部署捕杀汪精卫等，顾孟余、陈公博、甘乃光、王法勤、王乐平、潘云超、陈树人等的住处受到搜查，各省在右派主持下的国民党省党部，也涌现出一片反汪和讨伐张、黄的声浪。
汪精卫集团势孤力薄，处境非常尴尬，不惜用自己的手打自己的耳光，用广州分会的名义免去张发奎、陈公博、黄琪翔、朱晖日职务，改任缪培南为第4军军长。汪精卫自知站脚不住，离沪赴法。黄琪翔也引咎下台，离粤赴法。
张发奎电蒋介石，表示拥蒋，愿以党员资格补过将来。李济深和桂系的目的是夺取广东地盘。在西江的黄绍竑、东江的陈铭枢、陈济棠两路进兵广州。这样一来，北伐中两支声名赫赫的劲旅——“铁军”和“钢军”，在五华、岐岭等地杀得天昏地暗，双方伤亡均以万人以上。桂军虽胜，元气大损。张部被击败后，退入江西，被蒋派人收容，真可谓“鹬蚌相争，渔翁得利”。陈公博、张发奎不得不离开广州，桂军重回广州，李福林解职赴沪。黄绍竑到广州后，仍用代理分会主席及代理第八路军总指挥名义，下令通缉汪精卫、陈公博等。
桂系想抬出胡汉民出山，与蒋抗衡，南京一时拥胡之声大起。蒋便蔽护汪精卫集团，扩张自己的力量。关于处分粤委一案，决定接受中央监委会意见，汪精卫、陈公博、顾孟余、甘乃光4委员停止出席四中全会，留待第三次全国代表大会决定处分；陈树人、王法勤、王乐平、潘云超等委员照常行使职权。蒋介石左袒粤委，引起胡汉民、孙科、伍朝枢等与蒋介石之间的极大矛盾。胡乃一偏狭之人，一方面对蒋袒汪不满，一方面也不愿为桂系所用出面抗蒋。故以“出国考察”为名，与孙科、伍朝枢等一起去了土耳其。西山派元老许崇清、张继、谢持、居正等也发表了对蒋愤愤不满的宣言后，相偕去了日本，转赴欧洲游历。
蒋介石的两个政敌汪精卫和胡汉民相继退出政坛，李宗仁不便再独自与蒋对着干。四中全会要在南京召开，在宁的驻军是亲桂的周凤歧部。李、白料想蒋介石等未必敢贸然入宁。不料，蒋早有胜算，命贺耀祖部开回南京，把驻南京的桂军全部赶往汉口。
蒋介石随即由沪抵宁。并于1928年1月9日发出复职通电，谓“自8月退职后，纠纷益盛，不容计私人得失，继续旧职”；全体将士要“勿口诵心违，弃党携式。”李宗仁心纵不悦，也雅不愿作徒招反感，而于事无补的笨事。而白崇禧仍不甘休，与程潜一起在武汉发出通电，以反对粤委员出席会议为名，抵制四中全会召开。李宗仁以“调和”姿态，致电武汉的白崇禧、程潜：“如大众赞成粤委员参加，彼不反对，于蒋绝对服从。”李、白用一个唱红脸、一个唱白脸办法息事宁人。
1928年2月4日，国民党二届四中全会在南京开张，决定恢复蒋介石国民革命军总司令职，改组国民党中央委员会，改组国民政府和军事委员会。蒋介石兼任国民党中央政治会议主席和军事委员会主席，谭延闿任国民政府主席。党权和军权重新落入蒋介石之手。
蒋介石在会上提出“整理党务案”，其内容是停止各省省党部的一切活动，由中央派成立党务指导委员会进行整理，结束联苏政策，停止民众活动，严厉取缔工农武装。表明蒋介石全面背叛了孙中山的革命三民主义，彻底走上反革命道路。
在中央政治会议上，李宗仁等提出“分治合作”主张，蒋介石采取“将欲取之，必先予之”的手法，以中政会主席的名义给各主要军事实力派领袖以政治分会主席名位，除划定江浙一带为中央区外，国民政府统辖的其余地区分为四块，即广西、广东属广州分会，分会主席为李济深；湖南、湖北为武汉分会，分会主席为李宗仁；河南、陕西、甘肃属开封分会，分会主席为冯玉祥；山西、绥远、察哈尔属太原分会，分会主席为阎锡山，同时确定政治分会在所辖区域有权处理党政军一应事务。这样就满足了各实力派领袖据有地盘的欲望，这实际是暂时保留军阀割据的局面。
蒋介石到徐州以布置北伐为名，一脚踢开了何应钦，调为有名无实的总部参谋长，而将第一路军改编为第一集团军，下设3个纵队，自兼集团军总司令，以刘峙、陈调元、贺耀祖分任第一至第三纵队总指挥。下级军官已被蒋拉拢，何应钦不敢抵抗，只得遵令交卸。
蒋电邀冯、阎2人到徐州举行军事会议，冯、阎均托故不到，仅派代表参加。蒋感到拉拢冯最首要，屈驾前往开封与冯相会，先是检阅了冯部军队，又由老将马福祥建议，蒋、冯交换兰谱，“义结金兰”。蒋写给冯的“安危共仗，甘苦同尝，海枯石烂，生死不渝。敬奉焕章如胞兄惠存。谱弟蒋中正谨订。”冯写给蒋的帖子是：“结盟真义，是为主义，碎尸万段，在所不计。敬奉介石如胞弟惠存。谱兄冯玉祥谨订。”
蒋介石回南京后，军事委员会补任蒋、冯、阎3人为第一至第三集团军总司令。第四集团军总司令一职，蒋初有意让谭延闿担任，但谭手中只有鲁涤平一个军的实力，根本无力驾驭桂军。“八面玲珑”之人谭延闿，向以“文甘草”著称，深知担任此职定为桂系所不容，坚辞不就。蒋也顾虑到此举激怒桂系会引起不良后果，还须借重桂军出兵完成“二次北伐”，尚须竭力避免与李、白冲突，乃将此职给予了李宗仁。然而李宗仁已窥破蒋的心思，对蒋并不买账，迟迟不就任第四集团军司令职，目的是欲取其时尚由程潜控制着的湖南。
湖南位于桂、鄂之间，为新桂系连接桂、鄂之通道，是桂系垂涎之地。湘省大权因讨唐生智时与程潜有约在先，程潜任湘鄂临时政务委员会主席，控制湖南。程潜为国民党资历深长的元老，为人恃才傲物，对李、白决不会俯首贴耳，因此湘、鄂两省矛盾不断发生。照说程满身任湘、鄂临时政务委员会主席，有权过问鄂省党务诸事。然而，湖北派桂系鄂籍大将胡宗铎、陶钧却不经程潜同意，在鄂自设整理党务委员会，驱赶前来改组湖北的政务委员会党务委员，并假借名义向程潜请愿。程潜为避矛盾，一再退避三舍，表示“余对党务毫无成见也，鄂民众既热烈拥护党务整理委员会，可立即前往接受。”但内心对桂系之跋扈已十分不满。李宗仁担任第四集团军总司令兼武汉政治分会主席，主持两湖善后，程潜对此二任命皆有不满。程潜主湘也成了桂系的一块心病。
程与桂系的矛盾虽为蒋所察，蒋固不愿让湘省落入桂系手中，但对主湘的程潜同样极不相信。倘若借桂系之手，先整垮程潜和他在湘的第六军，又能换取桂系出兵，对蒋显然有利，于是蒋对桂、程矛盾故意不作表示，暗中却为扩大矛盾推波助澜，桂系因之更加有恃无恐。
5月19日，李宗仁设下圈套，通知程潜来汉开会，并让白崇禧偕程由长沙赴武汉。当时程的左右因程潜与桂系不睦，要程对此行加以提防，程未介意。21日，程潜出席李宗仁召开的武汉政治分会会议。席间休息，李宗仁将程请至4楼，在程毫无防备的情况下，将程扣押，而后即以武汉政治分会名义致电南京，称：“程潜素行暴戾，好乱成性，西征后更跋扈飞扬。把持湘政，本日特别会议，决将程潜监视，请即明令免其本兼各职。”
蒋介石接电后，即同意免除程潜本兼各职，撤消湘鄂临时政委会，并着程潜听候查办。对湘省权位的空缺，蒋介石提出由谭延闿之亲信鲁涤平接充。李宗仁扣程后本就心虚，又担心拒鲁引起湘人反感，未便马上反对，只得暂且容纳。但李宗仁便将自己的势力大肆向湘省渗透。程潜在湘势力，在蒋、桂西方面的压力下，遣散的遣散，收编的收编，第六军再度被肢解，从此未能再起。
湘省问题解决后，李、白向蒋提出，拟以由原唐生智部新编的3个军为主力，桂军第十三、第七军各抽1个师，由白崇禧任第四集团军前敌总指挥，统一率领北上。同时又提出河南杂色部队移防豫西，腾出郑、汉路线，由桂军北上部队接管，蒋为桂军早日北上效命，一一应允。
蒋介石北伐，他的对手便是奉、直、鲁联军，统称为“安国军”，以张作霖为大元帅，下辖7个方面军，共40万人，由孙传芳、张宗昌、张学良、杨宇霆、张作相、吴俊升、褚玉璞分别担任军团长。张作霖做作战迎敌总动员，号召全体将士各呈虎威，奋勇向前，一举打垮蒋介石。
蒋介石发布了北伐全军总方略：以消灭奉、鲁军阀，即行肃清直、鲁、热、察、绥境内反动军队之目的，决命第一、二、三集团军各部队，于4月某日开始攻击。
3月31日，蒋介石率部渡江北伐。4月1日，蒋介石进驻徐州。4月7日，蒋介石发表《渡江北伐誓师通电》说：“党国存亡，主义成败，人民祸福，同志荣辱，在此一战。全军同志，万众一心，严守纪律，服从命令，不惜牺牲，竭尽责任，发扬精神，达成使命，誓除奉、鲁军阀，完成国民革命，实行三民主义，不愧爱国救民，毋负民众期望，慰我总理及已死诸将士在天之灵。”
蒋介石审度当时敌我态势，北伐全军战线，右自海州经徐州、曹州、大名、彰德，遥接井陉、龙泉、繁峙、雁门之线，不下两千公里，自东南直至西北，各地战况不一。
蒋介石对于北军和各省杂牌军仍然采取见官升一级的招降办法，不论枪支多少，一律封官鼓励，因此各军有名为一军而实力不足一旅的，浮报名额、侵吞军饷的情况普遍存在，和北洋军阀毫无二致。由于政权财权并未统一，兵额扩充过多，南京政府面临入不敷出和军饷困难的问题，于是发行流通券1600万元，军需公债1000万元，此外还有军政人员减薪以及硬性摊派二五库券等问题发生。国民党卸下革命外衣，抛弃反帝、反封建任务，北伐战争实际上变成了南北新旧军阀争权夺利的战争。
国民党的作战计划是：以第一集团军沿津浦线北进，循泰安、济南、沧州而直驱天津。第二集团军则任京汉路以东，津浦路以西地区作战任务，自新乡向彰德、大名、顺德一带，右与第一集团军左与第三四集团军联系，会攻京津。第四集团军则循京汉路，经郑州、新乡，向正定、望都一带集中，为第三集团军的后援，直捣保定和北京。第三集团军沿京绥线及京汉线以西地区前进，同各集团军会师京、津。
北伐军采取“声西击东”之计，国民党北伐军全部兵力约70万人，在津浦线上的张宗昌的鲁军，早在冯玉祥部进行的豫东、豫北战役中挫伤了锐气，精锐部队基本上已被冯军歼灭，元气大伤，士气低落。因此，与蒋军作战只一天多时间，即4月12日，全线撤退。蒋军轻易取胜，沿铁路追击前进。
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