公元前299年，当楚怀王被骗入秦时，齐孟尝君田文则应秦邀任秦相，秦、齐对峙进而转变为秦、齐相交。其时，赵国因赵武灵王“胡服骑射”、进行军事改革后，国力迅速强盛起来，也卷入大国争夺的行列，成为秦、齐的对手。孟尝君入秦为相后，赵国以秦、齐联合对己不利，便实行“结秦连宋”之策，令仇郝（仇液）相宋，楼缓相秦，以求割断秦、齐关系。秦昭王果然以楼缓为相，要杀害孟尝君。孟尝君依靠食客中善为“狗盗”、“鸡鸣”的帮助，才逃出秦国。回到齐国后，齐王仍以他为相。孟尝君对秦国怨恨，逃回齐国的当年（公元前298年，楚顷襄王元年），就联合韩、魏攻打秦国，一直攻到函谷关。此后，连续攻打三年，至公元前296年（楚顷襄王三年），终于攻破了函谷关，秦都咸阳震动。秦被迫求和，归还了韩国的河外、武遂（今山西垣曲东南）和魏国的河外、封陵（今山西永济西南），三国才退兵。这一年，楚怀王客死于秦，楚国君臣并未利用这一形势，与齐、韩、魏合纵抗秦。齐乘胜伐燕，“覆三军，获二将”（《战国策·燕策一》。）赵则乘机攻灭中山国。齐、楚之间的宋国，也在这期间，灭滕攻薛，攻取楚国的淮北地（《战国策·宋策》。）楚国仍处于被动挨打的地位，无所作为。

　　公元前295年（楚顷襄王四年），秦见赵并未援助自己，即罢去楼缓相位，复以魏冉为相，并“予楚粟五万石”（《史记·秦本纪》），主动改善与楚国关系。第二年（公元前294年），齐国孟尝君使田甲劫王失败，逃亡到魏国，魏昭王任他为相。齐为继续结秦，用祝弗之计，逐亲魏大臣周最，任秦国亲齐的五大夫吕礼为相，秦、齐和好。秦在改善了与楚、齐关系后，对韩、魏就进行大规模的报复。这一年，秦遣向寿攻韩，取武始（今河北邯郸西南）。又遣左庶长白起攻取了韩的新城（今河南伊川西南）。接着又大败魏国军队于解（今山西临漪西南）。

　　公元前293年（楚顷襄王六年），韩、魏联合对秦进行反击，秦将白起率军在伊阙（今河南洛阳东南龙门）大败韩、魏联军，斩首二十四万，占领了五座城邑。继而又渡河攻取韩的安邑（今山西夏县西北）以东至乾河（今山西翼城南）之地。伊阙之哉，韩、魏损失惨重，元气大伤。伊阙之战后，秦昭王乘胜写信给楚顷襄王，对楚国进行威胁。信中说：“楚背秦，秦且率诸侯伐楚，争一旦之命，愿王之饬士卒，得一乐战。”（《史记·楚世家》。）楚顷襄王害怕，复谋与秦和。第二年（公元前292年，楚顷襄王七年），秦魏冉称病免相，白起攻魏取垣（今山西垣曲东南），复又归还。楚顷襄王面对秦国的压力，被迫迎娶秦女，又与秦结为姻亲之国。宋代史学家司马光对此评论说：甚哉秦之无道也，杀其父而劫其子，楚之不竞也，忍其父而婚其仇！乌乎，楚之君诚得其道，臣诚得其人，秦虽强，乌得陵之战！（《资治通鉴》（周赧王十九年）。

　　秦又继续向韩、魏猛攻。公元前291年（楚顷襄王八年），秦攻魏取轵（今河南济源东南）。司马错攻韩取邓（今河南孟县西）、白起取宛（今河南南阳。原属楚，垂沙之役后为韩国所占领）。邓、宛为当时冶铁中心，秦占领后，国力更加强盛了。次年，秦相魏冉（又复为相）攻魏，魏被迫以河东地四百里（即河东郡）献给秦国。韩先是成阳君朝秦，继而又以武遂地（今山西垣曲东南、黄河以北地区）二百里献给秦国。赵、齐不示弱，也举兵攻韩至鲁关（今河南鲁山西南）。公元前289年（楚顷襄王十年），秦白起再攻魏至轵，取六十一城。魏、韩穷困，这一年，魏昭王入赵朝见赵惠文王，把葛孽（今河北肥乡西南）、阴成两地献给赵惠文王作为“养邑”。接着，魏昭王又将河阳（今河南孟县西）、姑密（河阳附近）献给赵奉阳君李兑之子为封地，以投靠赵国。

　　公元前288年（楚顷襄王十一年），秦为了进攻赵国，并进而打击韩、魏与楚等国，与齐连横，由秦相魏冉出面，与齐相约，并称为帝。这年十月，秦昭王在宜阳自称西帝，遣魏冉到齐国尊齐王为东帝。据《战国纵横家书·韩　献书于齐》载，秦、齐联合，秦先取魏之上党，韩、魏服。秦、齐攻赵，取赵地；然后攻燕、楚，秦取楚之鄢、云梦，齐取楚之东国、下蔡。“使纵亲之国，如带而已。齐、秦虽立百帝，天下孰能禁之”。显然，秦尊齐为帝，实际是连横策略的继续，目的在于瓜分赵国和其他各国土地，对楚国的危害也很大（《战国纵横家书》二一载，秦、齐联合，以“疏分赵壤”；《战国策·齐策四》记：“两帝立，约伐赵”。目的都是对付赵国。其时，三晋以赵为强，秦联齐，首先打击赵国，是符合历史实际的。然从秦行连横的根本意图看，主要是为了削弱和征服各国，故对楚国的危害同样是很大的。）正在这时，纵横家苏秦从燕国来到了齐国。他对齐王说：夫约然与秦为帝，而天下独尊秦而轻齐；齐释帝，则天下爱齐而憎秦；伐赵不如伐宋之利。故臣愿王明释帝，以就天下；倍（背）约傧（摈）秦，勿使争重；而王以其间举宋。夫有宋则卫之阳城危；有淮北则楚之东国危；有济西则赵之河东危；有阴、平陆则梁门不启。故释帝而贰之以伐宋之事，则国重而名尊，燕、楚以形服，天下不敢不听，此汤、武之举也。（《战国策·齐策四》。）

　　齐缗王听取了苏秦的劝告，“齐、赵会约阿”，“约攻秦去帝”（《战国纵横家书》四。）同年十二月，齐王取消了帝号，“背约摈秦”，任齐相的原秦五大夫吕礼又回到了秦国，秦昭王也只得取消了帝号。秦、齐的称帝活动遂此结束，秦、齐的“连横”亦宣告失败。秦去帝号后，立即举兵攻赵，取梗阳（今山西清徐），次年，又攻魏，取曲阳（今河南长垣西北），对赵、魏的合纵活动进行打击。

　　公元前287年（楚顷襄王十二年），苏秦、李兑发动的五国合纵伐秦的活动形成了。苏秦，东周洛阳乘轩里（今河南洛阳东）人。他是燕昭王的亲信，奉命入齐，欲使齐“西劳于宋，南罢（疲）于楚”（《战国策·燕策一》），以防齐谋燕。齐王决定攻宋后，“秦王怒，属怨于赵。李兑约五国从伐秦”（《战国策·赵策四》。）此五国，据鲍彪注《战国策》为韩、赵、魏、燕、齐。五国军队攻至荥阳（今河南荥阳东北）、成皋（今荥阳西北），秦被迫归还魏的温、轵、高平（今河南济源西南向城），归还赵的王公（又作三公或　分）、符俞（又作什清或先俞），向五国求和。秦国又一次受到挫折。

　　据《史记·苏秦列传》载，这次伐秦，苏秦“约六国纵亲”，即除上述五国外，还有楚国。但《战国策》等均载为“五国”。南宋吕祖谦《大事记》谓五国为楚、齐、赵、韩、魏，而无燕。元吴师道《战国策校注补正》以为楚迎妇于秦，楚、秦和好，楚国不可能参与伐秦。此说符合当时楚国惧秦亲秦实际，故楚在这次合纵伐秦中，仍然局外旁观，没有采取积极的行动。

　　五国伐秦的第二年（公元前286年，楚顷襄王十三年），秦又对韩、魏发动猛攻，魏被迫将安邑（今山西夏县西北）、河内割让给秦国；韩在夏山被击败。赵则因齐王谋求取宋而又与秦联合，亦兴兵攻齐。同年，齐王以为形势对自己有利，乘宋王偃荒淫暴虐，国内动荡不安，任韩珉为相，举兵攻宋。宋大败，民众散亡，宋王偃奔魏，死于温，宋国灭亡。魏、楚乘机攻取了宋的部分土地（《史记·宋世家》：齐、魏、楚伐宋，“灭宋而三分其地”。《战国策·赵策四》记苏秦语：“齐攻宋，则楚必攻宋，魏必攻宋。”可见魏、楚在齐攻宋之际，亦乘机攻取其地。）然齐国乘胜进取，灭宋后，旋又“南割楚之淮北，西侵三晋”（《史记·田世家》。此所谓“楚之淮北”，实为原宋之淮北地，故很快又转入齐人之手），对楚与三晋进行报复，楚国所攻占的宋国土地又被齐国夺走了。

　　齐灭宋后，声势大振，齐　王“欲以并周室，为天子。泗上诸侯邹、鲁之君皆称臣，诸侯恐惧”（《史记·田世家》。）秦、楚、燕与三晋频繁活动，图谋合纵伐齐。

　　公元前285年（楚顷襄王十四年），秦昭王与楚顷襄王在宛相会，接着，秦昭王又与赵惠文王在中阳（今山西中阳）会晤。同年，秦为了“先出声于天下”，命蒙武率兵攻齐，连拔九城，改以为九县。这是经越韩、魏而长驱直入的，可见其准备之充分，兵力之强大。

　　燕昭王即位后，奋发图强，欲报公元前314年齐破燕之仇（公元前316年，燕王哙让国于相子之，子之为王三年，国内大乱。齐宣王乘机出兵攻燕，杀燕王哙，擒子之而“醢其身”。燕人反抗，齐军才离去），与亚卿乐毅积极谋划伐齐之策。乐毅以为齐国地大人众，要破齐，必须约秦、赵、楚、魏等国，并去上述各国活动。

　　公元前284年（楚顷襄王十五年），秦昭王又分别与魏昭王、韩厘王在宜阳、新城会晤。燕昭王则亲赴赵国与赵惠文王会晤。这样，由秦、燕发动的燕、秦、韩、魏、赵五国合纵伐齐联军组成了。联军由燕国上将军乐毅统一指挥。这一年，五国联军首先在济水之西打败齐军主帅触子率领的齐军，接着又在秦周（今山东临淄西北）打败了齐将达子军队，达子本人战死。乐毅及时遣还秦、韩军队，分魏国军队攻占故宋地，遣赵国军队攻取河间（今河北献县东南），自己则率领燕国军队长驱直入，攻占了齐都临淄，尽取“齐宝、财物、祭器输之燕”《史记·乐毅列传》。）燕昭王亲自到济上慰劳燕国军队，封乐毅于昌国（今山东淄博南），号昌国君。三十年前燕为齐破之仇遂报。

　　齐王从临淄出逃到卫国，旋即又回到莒（今山东莒县）。在这关键时刻，楚国放弃了原来与秦等联合攻齐的策略，转而派淖齿率兵救齐，淖龄被齐王任为齐相。促使楚国这一策略的转变，主要是因为当时楚国君臣对各国伐齐的后果作了重新认识，担心齐国失败后，对楚国不利。关于这一点，《战国策·楚策一》有所反映：五国约以伐齐，昭阳谓楚王曰：“五国以破齐，秦必南图楚。”王曰：“然则奈何？”对曰：“韩氏辅国也，好利而恶难。……我厚赂之以利，其心必营。我悉兵以临之，其心必惧我。彼惧吾兵而营我利，五国之事必可败也。约绝之后，虽勿与地可。”楚王曰：“善。”乃命大公事之韩，见公仲曰：“夫牛阑之事、马陵之难，亲王之所见也。王苟无以五国用兵，请交力列城五，请悉楚国之众也，以　于齐。”齐之反赵、魏之后，而楚果弗与地，则五国之事困也。

　　后来楚国虽然没有使韩国退出伐秦之举，但楚国则单独采取行动，派淖齿救齐。乐毅在齐国实行宽政安民政策，颇得人心，又部署军队继续向齐国各地进军。淖齿面临这一形势，违背楚国原来救齐意图，反而“杀王而与燕共分齐之侵地卤器”（《史记·楚世家》。据《战国策·齐策六》载，淖齿后来被齐人王孙贾等所刺杀。）燕军分五路乘胜追击，连下齐城七十余座，皆为郡县。各国亦乘机攻占齐国土地：秦取陶邑（今山东定陶西北），魏取宋地，赵取济西，鲁取徐州（今山东微山东北），楚亦乘机收复淮北地。六年后，即公元前279年（楚顷襄王二十年），齐虽然复国，但齐国损失惨重，从此国势大衰，再也不是秦国的对手，秦、齐对峙的局面也就宣告结束。楚国在关键时刻出兵相救，不失为一正确决策。然而楚国出兵不多（《战国策·齐策六》：“燕之伐齐之时，楚王使将军（淖齿）将万人而佐齐。”），淖齿又擅杀齐王，说明楚国救齐的战略意图并不十分明确，没有收到存齐强楚的效果。