楚幽王即位后，正值秦王政亲政、大规模地进行统一战争阶段。公元前237（楚幽王元年），秦王政免吕不韦相，接受李斯谏逐客令和尉缭收买六国豪臣的建议，加速了统一战争的进程。次年，赵攻燕，秦以救燕为名，命王翦等攻赵，取阏与等九城，尽取漳水流域之地。

　　公元前235年（楚幽王三年），秦继攻赵之后，即命辛梧率四郡兵，会同魏国，对楚国发起攻击。据《战国纵横家书》（二十五章）载，当时楚国执政李园闻秦、魏出兵攻楚，深为忧虑，急忙派人对辛梧晓以利害关系，“今臣窃为将军私计，不如少按之，毋庸出兵。秦未得志于楚，必重梁（魏）；梁未得志于楚，必重秦，是将军两重。天下人无不死者，久者寿，愿将军之察之也。梁兵未出，楚见梁之未出兵也，走秦必缓。秦王怒于楚之缓也，怨必深。是将军有重矣。”辛梧觉得有理，遂止兵不前。由于辛梧按兵不动，“梁（魏）兵果六月乃出”。所以这次秦攻楚，没有取得什么实际成果。

　　秦攻楚无功，又转而攻赵。公元前234年曾大败赵军，斩首十万。但其后两年内，即公元前233年和公元前232年，秦两次攻赵，均被赵大将李牧打败。公元前230年（楚幽王八年），秦派内史腾攻韩，韩经多次被秦打击，已无力抵抗，这年遂被灭。公元前229年（楚幽王九年），秦灭韩后，即命王剪、杨端和率军分两路攻赵，进围邯郸，又使羌[广鬼]将兵助战，声势浩大。赵亦派李牧、司马尚抵抗。在关键时刻，秦以重金贿赂赵王迁宠臣郭开，要他散布谣言，诬陷李牧要反叛。赵王迁果然中计，派赵葱、颜聚取代李牧、司马尚。李牧不服从，被杀，司马尚则被罢废，赵国因而大大削弱。

　　公元前228年（楚幽王十年）三月，楚幽王悍卒，弟犹（一作郝）立，是为楚哀王。这月，楚哀王庶兄负刍杀哀王而自立（《史记·楚世家》及《史记·六国年表》。）这是楚国统治集团内部又一次大规模的争权夺位的斗争。就在楚国忙于内部倾轧时，秦则趁李牧被冤杀之机，又派王翦、羌[广鬼]率军攻赵，杀赵葱，败颜聚，俘赵王，置邯郸郡。赵公子嘉率其族数百人逃到代郡，自称代王。赵国实际灭亡。

　　公元前227年（楚王负刍元年），秦军已逼临燕境，燕太子丹使上卿荆轲以献地图为名，乘机刺杀秦王政，结果未遂被杀。秦命王翦、辛胜攻燕，燕、代军虽然联合抵抗，但仍败于易水之西。次年，即公元前226年（楚王负刍二年），秦王翦继续攻燕，破燕都蓟（今北京城西南），燕王及太子丹走保辽东，秦将李信追赶，燕王被迫杀太子丹献秦。由于秦军主力深入北方作战，原韩国贵族乘机在新郑反叛，秦迅速调遣军队予以平定，已被外迁的韩王安亦被处死。在此同时，秦派王翦子王贲率军攻楚，大破楚军，占领了十几个城池。

　　秦败楚平韩后，立即把攻楚亡楚提到议事日程上来。《资治通鉴》（秦始皇二十一年）载：王贲伐楚，取十余城。王（秦王政）问于将军李信曰：“吾欲取荆，于将军度用几何人而足？”李信曰：“不过用二十万。”王以问王翦，王翦曰：“非六十万人不可。”王曰：“王将军老矣，何怯也！”遂使李信、蒙恬（应为蒙武）将二十万人伐楚；王翦因谢病归频阳（今陕西铜川西南）。

　　公元前225年（楚王负刍三年），秦一方面按李信意见，派李信、蒙武率二十万大军攻楚；另一方面，又派王贲攻魏，围大梁，魏抵抗，秦军于是引黄河、大沟水灌大梁，三月后城坏，虏魏王假，魏亡。秦在魏东部地设置砀郡（郡治砀，今安徽砀山南）。王贲得心应手，战功卓著。

　　李信攻楚的一路，则遭到楚国有力的抵抗，惨遭失败。据《史记·王翦列传》载，李信兵分两路，自领主力进攻平舆（今河南平舆西北），即沿汝水而下；蒙武一部攻寝（今河南沈丘东南），取得一些胜利。因鄢、郢一带（楚国本土）有楚军活动，牵制秦军东进，所以李信又转而攻打在鄢郢活动的楚军（据《史记·秦始皇本纪》载，楚国曾献青阳（今湖南长沙）以西地给秦，继而又叛约，进击南郡，故李信在汝水、颖水一带取得胜利后，即挥师攻打南郡（鄢郢一带）的楚国军队。）获胜后，与蒙武会师于城父（今安徽亳县东南），直指寿春，企图一举灭楚。这时，屯驻在淮水北岸的楚国大军，正以逸待劳，寻机歼敌。李信“年少壮勇”（《史记·王翦列传》），趾高气扬地挥师前进时，突然遭到楚军的反击，仓猝应战，遂大败。楚军紧追不舍，“三日三夜不顿舍，大破李信军，入两壁，杀七都尉，秦军走”（同上。）李信溃不成军，狼狈逃跑。这是秦统一各国前遇到一次最有力的抵抗，显示了楚国在军事上尚有一定实力。

　　李信失败后，楚军继续西进，秦王政只得亲到频阳，请王翦复出领兵攻楚。王剪按前议，非六十万人不可。秦王政为了彻底击败楚国，不惜“空秦国甲士而专委于我（王剪）”（同上），可见这次战役规模之大是空前的。

　　公元前224年（楚王负刍四年），王翦、蒙武率六十万大军攻楚。王翦仍按李信进军路线，进入陈邑、平舆一线后，接受李信轻率进攻失败的教训，即停止前进，在全线上构筑壁垒固守。楚国不敢掉以轻心，亦倾全国兵力抵抗。楚军主动出击，多次挑战，秦军终不应战。王翦命士卒洗沐、投石，并“亲与士卒同食”（同上），以逸待劳。两军相持达一年左右后，楚军渐渐松懈，只得“乃引而东”（《史记·王剪列传》。），主动撤退。王翦乘机出击，大败楚军于蕲（今安徽宿县东南）南。楚军败后，楚将项燕东山再起，立昌文君于淮南，继续抗秦（此从《史记·秦始皇本纪》。然该篇说是昌平君，非昌文君。杨宽《战国史》考订昌平君系昌文君之误。《史记》的《楚世家》、《王翦列传》、《六国年表》等均说项燕兵败被杀。）公元前223年（楚王负刍五年），王翦、蒙武继续进攻，攻入楚都寿春，虏楚王负刍。楚昌文君死，项燕自杀，楚亡。第二年，王翦又进而平定了江南地，降服越君，置会稽郡（郡治吴，今江苏苏州）。同年，秦将王贲攻取辽东，虏燕王喜，燕亡；又攻代，虏代王嘉。公元前221年，王贲攻入齐都临淄，虏齐王建，齐亡。至此，秦统一六国，在中国历史上建立了第一个中央集权的封建国家。