永乐六年六月(公元1408年)，为筹谋北征蒙古事宜，朱棣招驻兵安南的张辅归京，仅留沐晟镇守当地。然而仅过了半年，是年八月，安南战事风云再起，原安南陈氏王朝旧臣简定聚众造反，安南上洪、大塘、同登等地乡民纷纷响应，大举叛乱。此后，简定自称日南王，立其侄儿陈季扩为帝。朱棣闻讯大怒，先怒杀叛军派到南京的使臣，继而大举增兵，调云南、贵州、四川三省精兵4万人，由西平侯沐晟率领征剿，另派兵部尚书刘俊赴安南持诏书招抚，企图“剿抚并用”。是年十二月，沐晟率军与陈简定在安南生厥江(今越南丰盈县)决战，因轻敌冒进，被简定率重兵合围，激战之下全军覆没，明朝的“交趾指挥使”吕毅，派往安南招募的兵部尚书刘俊，皆在此战中阵亡。安南“建省”仅一年有余，局面却迅速糜烂。

究原因，祸根其实早在朱棣决定设“交趾郡”的时候就种下了，恰如杨士奇当时谏阻时所说：“陈氏虽无能，却颇得民望，其民多怀之，其骤行废立，恐至安南士兵皆怨，钻营之徒势起，后患无穷也。”此言不虚，陈氏王朝虽然暗弱无能，但越南百姓对其感情深厚，明军平胡家父子的时候，正是打着助陈氏复国的旗号，方得到越南百姓的群起响应。结果却是改安南为交趾，强行建省，可谓自食其言，兵连祸结也就不奇怪。而叛乱的简定，是原安南陈氏国王的宗亲，跟三国里的“刘皇叔”差不多，打着陈氏的旗号，自然引得安南诸多百姓纷纷归附。

大乱之下，朱棣再次启用张辅，永乐七年(公元1409年)二月，朱棣令张辅督师，发20万大军南下，时朱棣意在北伐蒙古，因此命张辅此战必须“速胜”。张辅却不急于进兵，到安南后先是安抚当地因战乱逃亡的流民，严惩当地贪暴害民的明朝官吏，继续“攻心”，直到局面稍稍稳定，才于三月南下慈廉州，直捣叛军老巢咸子关，用火攻之计焚烧叛军战船600艘。至十一月，已平定大部叛乱地区，十一月中，张辅与叛军发动了神投海之战。他令部将朱荣、蔡福率骑兵从陆地包抄，自率水师强攻，水陆并进，斩杀叛军4万多人，并成功俘虏叛军头领简定。至次年一月，张辅已尽数削平各路叛军，唯独简定所立的“侄皇帝”陈季扩，带兵退守安南义安苟延残喘，眼看朝不保夕。就在这时“转机”出现了，北方朱棣派邱福北征蒙古，全军覆没，盛怒之下的朱棣调50万大军北伐，并命令张辅火速北上，安南平叛的任务只得重新留给之前兵败的沐晟等人。果然张辅前脚刚走，陈季扩后脚就发动反攻，大败沐晟，安南叛乱平而复反，再成乱局。

永乐八年二月，朱棣北伐蒙古大胜，在成吉思汗的家乡斡难河大破蒙古鞑靼可汗本雅失里，得胜还朝时，趁朱棣“心情好”，陈季扩再派使者请求册封。这次的使者极尽拍马能事，引得朱棣“龙颜大悦”，封陈季扩为“交趾布政使”，一心想求封王的陈季扩大为不满，变本加厉，扩大叛乱，镇守安南的沐晟无能，无力与之交锋，只能收缩防线，勉强自保。盛怒之下，朱棣于三月再派张辅下安南。张辅到任后即出重手，先斩了此前作战不力的都督黄中(多邦之战率先冲锋的“敢死队”队长)，激得军心大振，继而于八月再战神投海，在没有大型战舰的情况下，组成小船突击队，大破安南叛军水师，缴获敌船400艘，攻克陈季扩老巢义安。永乐十一年十二月，张辅与沐晟合军，同陈季扩在今天越南老挝交界的爱子江决战。陈季扩动用战象8000头冲击明军。张辅多谋，命令明军神箭手瞄准，“一矢射象奴，二矢射象鼻”，结果群象大乱，反而仓皇回逃，冲垮安南军阵，陈季扩全军覆没。经撒网搜捕，终于永乐十二年一月在老挝蒙册将其全家活捉，至此持续数年的安南简定之乱彻底平定。成功平乱后，张辅押解陈季扩全家归京。朱棣命原交趾副指挥使李彬接替张辅，督师安南。

张辅之所以屡次平乱后即被调回，在于此时朱棣的主要精力，还是放在北征蒙古上，安南之事，他只想尽快解决，莫要给北征“拖后腿”。永乐十四年(公元1416年)后，明朝廷把迁都北京提到了日程上，除大力营造北京皇城，疏通京杭大运河外，各精锐部队也陆续北移，对于最南方的安南，益发鞭长莫及。此时在安南，朱棣又用人不当，派亲信太监马齐镇守，敲诈地方贪墨成性的马齐，闹得安南百姓怨声载道。张辅北归后，安南各地小规模的反抗始终未停过。接替张辅的李彬，人品还算好，但懦弱无能，守土还算尽职，但未有张辅之才。永乐十六年一月，安南清华府土官巡检黎利召集各部在兰山会盟，再次举起了反抗明王朝的大旗，这就是越南历史书上至今大为宣讲的“兰山会盟”。

关于黎利，中越两国史料评价各有不同，明朝的史料称他是“逆贼”，越南的史料称他是“民族英雄”，但两国史料都承认一个事实：他是安南历次叛乱的所有领袖里，最有才能，也最得民心，人品也最好的人。曾多次作为使节出使安南的永乐时代名臣李琦就在后来给明宣宗的奏折里赞他“礼敬贤才，优恤百姓，行事睿智果敢，行军谋而后动，德行才能，皆为胡(胡家父子)、陈(简定，陈季扩)等逆贼所不及也”。如此评语，确为英雄。观其履历，他出身平民，却自幼好学，原是跟从陈季扩叛乱的“金吾将军”，因为陈季扩的亲信暴虐害民而与之反目，在爱子河会战前投奔张辅，因助明军剿灭陈季扩有功，被封为清安土官。张辅走后，“镇守中官”太监马齐在当地暴虐害民，黎利的小女儿也被马齐拐走，卖到皇宫为奴婢，从此下落不明。深仇大恨下，黎利于永乐十六年一月会盟各地安南“土官”举兵。明安南督师李彬无能，加上镇守太监马齐大肆采办珠宝，激得当地民众反抗四起，所以李彬虽然东征西讨“日不暇给”，兵乱却越剿越大，黎利之势越剿越强。消息传到京城，此时张辅正协助朱棣筹谋继续北伐蒙古的事宜，着实走不开身，加上太监马齐欺上瞒下，于是朱棣命令李彬“戴罪征剿”。可怜李彬，之后几年被黎利数次以奇计杀败，损兵无数，在永乐二十年“忧惧而死”。这几年明朝之所以未像以往一样火速调兵平叛，是因为此时明朝国内正发生“山东青州唐赛儿起义”，加上用兵蒙古的“战略重点”，三线作战，力不从心。

永乐二十年李彬“牺牲在工作岗位”后，朱棣才遣精兵，以荣昌伯陈智挂帅南征，这支明军能打，接连在昌东、甘林之战击败黎利，逼得黎利逃往老挝求援。继而明军与越南、老挝联军在老挝农巴力大战，明军调重炮轰击，“大破之”，斩杀1万5千余人，老挝国王吓破了胆，立刻向明军请和，并答应交出黎利，谁知黎利抢先一步逃走，躲入越南俄乐山区中，其残部化整为零，开辟“抗明根据地”，联合当地山民同明军打起了游击。陈智才能终比不得张辅，之后两年屡次围剿，却劳而无功，双方再次陷入了相持。永乐二十二年朱棣病逝，即位的明仁宗朱高炽意图“和平解决”，派人册封黎利为清化知府，黎利拒不从命，而安南辖区的乡民也纷纷起事，响应黎利。一年后，继位的明宣宗朱瞻基再遣精兵，撤换了在此地苦战多年的陈智，启用成山侯王通为帅征剿。宣德元年二月，王通进剿俄乐山，遭黎利部将黎善伏击，损失5000人，交趾按察司陈洽战死。这场小败把王通吓破了胆，竟私自与黎利议和。接连受挫下，明宣宗改派安远侯柳升为帅，会同曾征剿安南的老将沐晟，从广西、云南分两路进兵，起7万大军征剿。可同是“燕王旧将”柳升的才能比张辅差太远，宣德二年九月，柳升在倒马坡战役中遭黎利包围，损失1万余人，其本人阵亡，随行的都督崔聚和工部尚书黄福整顿残兵继续进军，再次被打败，几乎全军覆没，二人双双被俘。值得一提的是黄福，他之前曾多次在安南各地做知府，为官清廉，爱民如子，深受百姓爱戴，今天越南民间，还有不少有关他为民做主的“清官戏”。这次明宣宗派他重回安南，也是为了“攻心”，谁知事与愿违，被俘后的黄福受到黎利的优礼，黎利亲自请他“上座”，并叩拜说：“倘大明官员都如阁下，我又怎能会反?”此外，对于被俘的明军官兵以及明朝百姓家属，黎利也下令优待，伤者施药救治，死者敛尸厚葬，有愿归国者更发放路费，礼送出境。曾有其亲兵擅掠明朝官民，黎利闻讯大怒，斩亲兵8人，并训道：你等此种作为，与天朝(明朝)阉官何异?大明“公公”，成了越南军民的“反面典型”，足见马齐对安南祸害之深。种种“善举”下，明军“攻心”不成，反倒“被攻心”，驻安南各地明军士卒“逃亡者十之四五”。而受命从云南进兵的沐晟，得知柳升败讯，竟不战而逃。先前同黎利私自讲和的王通，此时连战连败，仅存2万残兵，连同数万明军家属百姓，被黎利重兵围困在东都(今越南河内)。至此，安南之局，已然不可收拾。

百般无奈下，明王朝只好旧话重提，重议杨士奇一直力主的“册封安南”之策，户部尚书夏元吉以及英国公张辅拼命反对，张辅更亲自请缨，自请10万兵马，誓一年内讨平黎利。但近20年来安南这场“降而复叛”的拉锯战，已让明宣宗君臣厌倦，大学士杨荣的话更一针见血：“国家之安危所系，在北不在南，”终让明宣宗下了弃安南的决心。是年十月，明宣宗遣礼部侍郎李琦(即永乐时代多次出使安南的那位)为使臣，到安南宣布赦免黎氏罪过，并册封黎利拥立的原陈氏王朝宗族陈蒿为安南国王。在此之前，被围东都的王通已私自和黎利议和，得到不再进犯的允诺后，黎利将被围安南的2万明军尽数放回。之后明宣宗正式弃安南，废明朝设在安南的三司，明朝驻安南各级文武官员，各镇军队，以及百姓家属总计8万3千人尽数撤回。一年后，陈蒿死，明宣宗顺水推舟命黎利“权署安南国事”。黎利“权署安南国事”期间，仿中国制度开科取士，推广儒学，并学习朱元璋的“垦荒令”“军屯制”，休养生息发展生产。明英宗正统元年，黎利病死，其子黎元龙被明英宗正式册封为“安南国王”，这就是历史上的越南黎氏王朝。其后，两国虽在嘉靖时代又发生摩擦，但和平相处终成主流。