就在日本对美国珍珠港发动突袭前一个月，美国政府终于下定决心动员大公司和技术部门共同努力，支持尽快将制造原子能武器的计划付诸实施。政府在洛斯阿拉莫斯研究基地启动了高度机密的“曼哈顿计划”，很多杰出的物理学家和技术专家都在为这个计划工作。1942年初，莱斯利·格罗夫斯将军被任命为整个曼哈顿计划的负责人。他到任后随之任命物理学家Ｊ.罗伯特·奥本海默为洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究主管，他的职责是主管原子弹研究开发的进展情况。

曼哈顿计划开始建设后遇到的首要的问题是，到哪寻找供给原子弹的令人能接受且足够量的原料。铀-235和钚-239是当时已知仅有的两种能够形成连锁反应并达到制造原子弹需要的物质。原子弹中的铀或钚元素发生裂变后产生的巨大能量蕴含着强大的破坏力。当时还没有实验室可以生产出这些原料，必须另外新建两个新实验室，一个用于制造铀，另一个用于制造钚。美国政府为此在田纳西州搬迁了大约一千户农户建设其中一个实验室，政府雇员开始在田纳西的奥克里季原子弹材料研究基地（1943年前为克林顿工程基地）工作，不断从天然铀矿和铀-238中提炼铀-235。1945年，科学家们已能够生产出足够的达到制造武器级别的铀-235，运送到洛斯阿拉莫斯的基地中供给原子弹制造原料。为了制造自然界不出产的钚-239，美国政府从1943年开始在华盛顿沿着哥伦比亚河沿岸区域搬迁了一千五百户居民，建设占地面积为五十万英亩的设施。三个小村庄、一些农场和牧场永远消失了。后来这处设施被称为汉福德工程中心，成为美国原子能研究的重要中心之一。

经过多年准备，美国终于宣布参战，迅速投入反抗德国纳粹法西斯的欧洲战场。在东方，美国驻日本大使曾提醒罗斯福总统日本人可能攻击美国的珍珠港，果然不幸言中，日本法西斯于1941年12月7日突然袭击了珍珠港美国海军基地。美国和英国同时正式对日本宣战。12月10日，德国也对美国宣战后，意大利也紧跟其后。美国同样对这两个欧洲的法西斯国家宣战，二战进入新的发展阶段。

这时候，意大利物理学家、诺贝尔奖得主恩里克·费米带着犹太裔妻子逃离法西斯统治的意大利来到美国。他与同行们一起帮助芝加哥大学研制一个受控的原子能反应堆。珍珠港事件发生一年以后，1942年12月2日下午，他们在地下实验室见证了从一个受控的原子裂变中产生的巨大能量。奥克里季和汉福德的实验室也能够用相同的方法生产用于制造原子武器的核燃料。

爱因斯坦也准备为国防科技进展尽一份力，但他却不能接触最高机密，因为美国政府尚不能给予他完全的信任，对他怀有戒心。作为一个刚宣誓成为美国公民的科学家，美国相关政府部门认为如果让他参与这一事关重大的计划是一种冒险，况且爱因斯坦的政治立场还颇具争议，他毫不避讳地与左派分子接触，这一切更加深了美国当局对他的提防。多年以来，美国联邦调查局（FBI）特工时刻关注他的一举一动，甚至在爱因斯坦去世后还在收集关于他的信息，这些信息总共达一千四百多页，至今还能在联邦调查局的网站上找到。在这些披露信息的前言里，网站声称爱因斯坦是一个共产主义者，虽然联邦调查局从信息中得出结论说他并没有表现出共产主义倾向，不属于任何共产主义组织，也没有参与任何颠覆性活动。如果联邦调查局特工知道正是爱因斯坦的警告才帮助美国如此迅速开展曼哈顿计划来保卫自由和国家，他们可能会把他当作一个对国家忠诚的美国人。后来爱因斯坦声称：“我从来不是共产主义者，但如果是，我也不会为此感到羞耻。”他认为美国人对共产主义的危险有一种神经质般的过分反应。他指出在西欧国家里，共产党实际存在于政治生活中，欧洲人却从未如此的害怕。

尽管爱因斯坦没能通过联邦调查局对他的忠诚调查为曼哈顿计划工作——当然即使通过，他自己未必愿意为之工作——他还是通过其他方式表达了自己对新祖国的热爱，成为美国美国海军军械局爆炸物与军火研究与发展部科学顾问，海军付给他每天二十五美元作为报酬。同事们开玩笑地说，爱因斯坦现在成了一名海军，只是不必按要求把头发理成短发。政府官员也会上门拜访爱因斯坦，向他咨询一些问题，如关于鱼雷的最佳爆炸时机等问题。为国效力、抗击纳粹贡献自己的力量让他感觉良好。不过，那时他并不知道自己被禁止参与任何与曼哈顿计划有关的事项。

1944年，爱因斯坦向美国政府提供一项捐助，专门资助美国反抗纳粹的战争基金。书籍与作者战争债券委员会，一个通过拍卖重要手稿或名人著作获得资金购买美国政府的战争债券的机构，向爱因斯坦提出是否愿意将他1905年狭义相对论文章的手稿捐献给该机构。爱因斯坦当即应允，只是可惜1905年写作的原始手稿已遗失，他只好对照印刷版本照抄一份手写的版本给该委员会。为了完成这项工作他还颇费周章，由于老人的眼神已不济，只能由秘书海伦·杜卡斯照着书念出声，他则一字一句听写下这篇很久以前的文章。在手写旧作的过程中，他时不时会停下来说，他应该对某段写得更简单一些或写得有所不同。除了这份原稿外，同样为了支持美国的二战还捐出了另外一份论文手稿。两份手稿在当年二月份进行拍卖，狭义相对论手稿卖出六百五十万美元，另一份手稿拍出五百万美元，这笔钱在当时可谓数目巨大，即使今天看来也不是个小数目。拍卖会上，匿名的买家买下这些手稿后又将他们捐献给美国国会图书馆。