两军在湖中择日再战。朱元璋亲自布阵，利用小船灵活的优势围绕着汉军的巨舰进退自如，轮番进攻。汉军战死及溺毙者无算。同时，朱元璋军队的伤亡也很严重，例如院判张志雄因所乘的船只折断了桅杆而失控，他为了避免被手持铁钩攻到面前的汉军活捉，毅然自刎。最奇怪的是一位名叫丁普郎的将领，死时身上有数十个伤口，他那失去了脑袋的身体仍然扶持着兵器摆出战斗姿势，屹立不倒。一连数天，激烈的战斗一直在进行着。不知不觉间竟然吹起了东北风，朱元璋不失时机，指挥敢死队员，驾驶着七条装满火药与芦苇的船只（船中还放满了身披盔甲、插上兵器的稻草人，伪装成进攻的模样），闯进汉军的水寨，焚烧了数百艘首尾相连的舰只，还烧死了陈友谅的两个弟弟及一批将领，朱元璋军队乘胜追击，斩首2000余级。

就这样，鄱阳湖上杀声震天，双方全都打红了眼，尸浮水面，血染湖赤，便宜了水中的鱼虾鳖蟹。朱元璋的军队经常驾驶着白船，满载着铳炮弓弩、轮流仰射汉军高大而转动不便的红船。经过反复较量，汉军形势渐渐不利，欲退往鞋山（今大孤山），但遭到朱元璋水师的阻挡，陈友谅只得敛军自守，高挂免战牌，不想再战。

至此，战局逐渐明朗，朱元璋突然在夜间将水师移至左蠡（今江西都昌县西北），汉军发觉之后，也跟着将水师移泊潴矶（今星子南70里），双方相持数日。陈友谅军心不稳，两员得力大将在此期间投降了朱元璋，朱元璋乘机派军队加强封锁鄱阳湖至长江的出口，力图扼住陈友谅的归路，并出兵攻克了蕲州及兴国两地，俘获了数十艘巨舰。

成了瓮中之鳖的陈友谅，粮食基本已经吃完，只好出动五百艘舰只前往湖畔的都昌抢掠，刚抢了一点粮，还没来得及分吃，不巧又被洪都的朱文正秘密派出的军队放火烧光了。

穷途末路的汉军，只能孤注一掷，准备发起攻击，企图突出朱元璋军队封锁住的长江口。最后决战的时刻来临了，朱元璋下令将所有战舰的门钉死，楼船也要撤掉上下的梯子，使参战将士毫无退路，他又抢先发动攻势，命令士兵们顺着西风出力摇撸，使舰队好像山洪爆发一样飞速向汉军水师冲了过来。当朱元璋军队的白船距离汉军的红船300步左右时，便开始用远程兵器进行投射，越接近时火力越猛烈，各种火铳、将军筒、弓箭，甚至标叉等轮番交替而上。火力处于劣势的汉军，有的以板牌遮身，有的伏下，有的躲藏起来，有的转身逃跑，但是，在陈友谅的严厉监督下，有些人还是继续勉强支撑下去。