1866年前后日本的政局更加恶化。萨摩、长州等西南雄藩联合，决定推倒幕府政权取而代之，并且得到了英国的支持。幕府一方面组织第二次讨伐长州藩的战争，意图扭转颓势，另一方面得到法国的支持改革内政加强军备。但是幕府第二次讨伐长州的战争却在长州藩军民的奋力抵抗下以全面失败告终，将军家茂也死在大阪，幕府的权威猛然间一落千丈。

就在幕府军队大败，将军死去的时候，福泽谕吉通过和自己私交甚密的木村喜毅向幕府当权者提交了《有关再次征讨长州藩的意见书》。在这份意见书中，他大赞讨伐长州藩之举是“英明决断”，希望幕府能挟讨伐成功的余威压制抱有野心的诸侯，震慑京都的朝廷，并且一举改革日本的封建幕藩割据制度。在具体的征讨方法上福泽建议，其一、断绝长州叛贼外交之路将其罪状通告万国；其二、关于镇压内乱希望借助外国的力量。在第一点中福泽特别强调“长州亦做必死之抵抗，必然更加阴谋多端。或者购买武器，或者举借外债，甚或请求外国浮浪之徒，雇佣外国船只，效仿支那长毛贼旧辙，不知会生出什么样的事端来。此事最为担忧”，直接把长州藩的反叛比做太平天国。而且在第二点中明确提出“以特别的英断，倚仗外国军队，则防长二州（长州藩）一击之下必然溃败”，“借此一举断然变革全日本国的封建制度，显露（幕府）威光”。

虽然福泽给幕府的意见书错过了时机，并没有产生影响政局的效果，但是却能看出他此时的政治抱负和理念。他不惜冒着国家权益受损甚至可能陷入殖民地半殖民地的风险，也要主张幕府借用外国——按当时的情况只能是法国——的军队来讨伐长州藩，以平定内乱。其主要原因是他对幕府的忠诚，和他判断时局已经十分危急严重，另外还有太平天国在中国失败的影响。虽然没有直接的资料显示他知道太平天国的结局，但是在幕府翻译外国文件、报刊，并且平时十分关心注意中国政局变化的福泽谕吉应该知道，就在两年前的1864年清政府终于攻克天京逼死洪秀全，彻底地镇压了太平天国运动（所以他敢说“仿效中国长毛贼之辙”）。而且在他看来清政府能够扭转一开始时的颓势，关键在于得到西洋列强的支持，能够购买武器甚至直接借助外国军队，才能最终镇压成功。而面临同样危险局势的幕府当局也应该当机立断，不惜借助外国势力，首先把国内叛乱镇压下去，继而借助镇压成功的威势改革国内政局。

关于国内政治改革的方向，福泽谕吉在1866年11月给在美国留学的亲戚福泽英之助的信中提到，“（大名）同盟之说（即公武合体）如果施行，我国也将变得非常自由，我知道，这个自由就是战争的自由。无论怎么考虑，没有将军的君主专制，只是诸侯之间的会议，我国的文明开化就不会

前进”。也就是说福泽构想的政治理想，就是以将军为君主的，废除日本当时的封建幕藩制度，建立中央集权的郡县制度的国家体制。

这虽然并非福泽谕吉的首创，而是当时幕府内部开明派官僚的一定程度的共识，但也可以使我们了解福泽谕吉所要实行的政治理想，是通过将军、开明派官僚等势力推行的自上而下的政治改革。福泽谕吉一生都没有反对国内专制的言论，明治以后当自由民权运动和政府展开激烈对立的时候，他反复主张的是“官民调和”论，呼吁双方克制容忍；而当双方的矛盾到了十分激烈无法调和的时候，他则积极主张对朝鲜、中国进行侵略，以对外扩张国权为手段转移国内的政治矛盾。

1867年1月，福泽受命再次随同出访美国。半年之后当他回国的时候，幕府面临的政治局势更加恶化。11月9日，继任的将军庆喜在倒幕派的逼迫下，向天皇提交了大政奉还的申请书，名义上返还了天皇授予幕府将军的独揽行政的大权，此举使倒幕派失去了发动武力攻击的借口。但1868年1月3日，在萨、长、土、广岛、名古屋、福井等藩藩兵重重守卫下的京都皇宫里，主张王政复古的公卿聚集开会，会议决定以天皇的名义发布“王政复古令”，命令在座的庆喜辞去官职、返还土地支配权（辞官纳地），并组成新政府。1月27日，将军的幕府军与新政府的政府军在京都南郊的鸟羽、伏见等地开战。幕府军在兵力数倍的优势之下，最终仍然溃不成军一败涂地，将军庆喜只得仓皇逃回江户。新政府军乘胜追击，4月5日和平占领江户并随即改为东京，最终完成称之为“明治维新”的政权交替。虽然其后支持幕府的东北诸藩以及幕府直属的海军将领等还顽强抵抗到次年6月，但幕府的大势已去。倒幕派成立了明治新政府，并以天皇的名义公布了施政纲领“五条誓文”，曾经的“尊王攘夷”的口号此刻则像变戏法儿似的变成“开国和亲”。

福泽谕吉本人因为出国时大量买书等琐事而被告发，归国后被命令在家谨慎反省。这件事情和随后幕府崩溃的政局变化给了福泽谕吉以沉痛的精神打击。等到处分解除的时候，已经是庆喜被逼返还大政以后了。主张以将军为国王的君主政体，统一全日本后施行文明开化政策的忠诚幕臣福泽，在明治维新的动荡局势下，也只能小心翼翼地呆在家里，静观局势变化。虽然此时他介绍西洋各国的著作如《西洋事情》《世界国尽》《西洋旅行手册》《条约十一国记》《西洋衣食住》等书销量极大，使得他声名鹊起、名噪一时，但他在仕途上最终心灰意冷，决心专心著述，做一个读书济世的小民。