1799年，门罗出任弗吉尼亚州州长，在该州的建设中卓有建树。其间，他加强立法工作，促进经济、文化事业的发展，与麦迪逊团结广大民主共和党人，积极为1800年的大选作准备。

杰斐逊出任总统后，于1803年派遣门罗出任赴法特使，协助公使利文斯顿与法国人洽谈购买广袤的路易斯纳的问题，以避免出现拿破仑把自己的帝国建立在北美的局面。其实，此时拿破仑为了称霸欧洲，已放弃了他的“美洲帝国”的计划，因此法国方面做出试探：“美国愿为购买整个路易斯安那付多少钱？”事情已经超出了门罗和利文斯顿的权限范围，但他们仍当机立断，迅速与法方达成了协议，以区区小钱：一千五百万美元完成了这笔交易。这一事件使门罗的声名更加煊赫。

1803年，门罗出任驻英国公使。在伦敦的四年中，他日理万机，为完成艰巨的外交使命昼夜操劳，但因种种原因，其努力很少取得成功。他试图说服英国结束与美国在公海上的摩擦，未果。他曾前往马德里，协助平克尼就划定路易斯安那边界和西班牙让出佛罗里达问题进行谈判，这项使命也未能完成。1806年，通过艰苦的谈判，他和平克尼终于与英国就一个通商条约达成了协议，由于协议仍未解决两国在公海上的摩擦问题，因此在国内未获通过。门罗认为这是政府的重大失误，因为该条约已向这一目标迈进了一大步，并且保护了美国的重要商业利益。

1807年底，门罗回国返乡，暂时赋闲。他的良师益友杰斐逊在该州的卢度恩县奥克希尔为他设计了一处住所，让他在安静的环境中处理公务。

在一些朋友的鼓励下，门罗参加了1808年在弗吉尼亚的总统竞选。由于是仓促上阵，当然不会取得成功，况且他的对手是得到杰斐逊总统鼎力支持的老到的政治家詹姆斯·麦迪逊。

1810年，门罗经过充分准备参加了州议会竞选。这一次他取得了成功，先是入选州议会，第二年又出任弗吉尼亚州州长。这时，由于财政部长加勒廷与国务卿史密斯之间争斗激烈，使内阁处于危机之中，麦迪逊总统捐弃前嫌，任命门罗出任国务卿。门罗之所以被任命还有另一缘由：面对党内外的危机，他主张停止对麦迪逊的攻击，再加上杰斐逊从中调解，双方的矛盾得以缓和。这一任命恢复了二人之间的友谊。但麦迪逊的这一任命也使他遭到了某些人的恶意攻击，指责他有意建立“弗吉尼亚王朝”。

任国务卿之初，门罗试图以和平方式解决美英之间的纠纷。但不久他便发现，这两个国家积怨太深，已经走到了爆发战争的边缘。面对英国人在海上的侵扰，国内的战争舆论已势不可挡，如果不顺应民意，对于麦迪逊政府来说，结果将是灾难性的。在与英国达成妥协的最后希望破灭后，门罗向总统表达了自己的上述看法。门罗的态度对美国最终对英宣战起了重要作用。作为当时“战鹰派”的主要人物，门罗甚至主张通过这场战争，夺取英属加拿大。