1928年出席党的六大，在会上作了关于军事问题和组织问题的报告。后在上海坚持地下工作，任中共中央组织部长、中央军委书记，曾发表《坚决肃清党内一切非无产阶级的意识》和《中共中央给红军第四军前委的指示信》。1931年12月进入中央革命根据地后，任中共苏区中央局书记，中国工农红军总政委兼第一方面军政委，中央革命军事委员会副主席。1933年春和朱德一起领导和指挥了第四次反“围剿”战争，取得了重大的胜利。1935年1月在遵义会议上，坚决支持毛泽东的正确路线，为确立毛泽东在全党的领导地位，起了十分重要的作用。在遵义会议后，仍任中央革命军事委员会副主席，并任中央三人军事指挥小组成员。

1936年12月任中共全权代表去西安同被逮捕的蒋介石进行谈判，和平解决了西安事变。抗日战争时期，任中共中央代表和南方局书记，并任国民党政府军事委员会政治部副部长，长期在驻国民党政府所在地武汉、重庆进行党的工作和统一战线工作。1945年8月和毛泽东去重庆，同国民党进行谈判斗争，《双十协定》签订后，率中共代表团留在重庆和南京。1946年11月从南京返回延安。1947年3月国民党军队重点进攻陕甘宁边区时转战在陕北，同年8月任中央军委副主席兼代理中央军委总参谋长。1948年9月，参加领导和指挥了辽沈、平津、淮海三大战役，同年11月任中央军委副主席兼总参谋长，为推翻国民党的反动统治、武装夺取政权、创建社会主义新中国，建立了不朽的功绩。

新中国成立后，历任政府总理、外交部长（兼任）、中共中央军委副主席，第一届全国政协副主席，第二、三届主席。

1954年，倡导了著名的和平共处五项原则。1955年4月，率中国代表团出席第一次亚非会议，使会议通过了以和平共处五项原则为基础的万隆会议十项原则。1961年，出席苏共二十二大，对赫鲁晓夫集团分裂国际共产主义运动的行为，进行了坚决斗争。在“文革”中，顾全大局，任劳任怨，为继续进行党和国家的的正常工作，尽量减少损失，为保护大批的党内外干部，费尽心血，并同林彪、江青反革命集团的阴谋进行了各种形式的斗争。1972年患病以后，一直坚持工作。

1976年1月8日在北京逝世，终年77岁。