三月二十二日，吴三桂在永平府（府治在今河北省卢龙县）张贴告示，有“本镇率所部朝见新主，所过秋毫无犯，尔民不必惊恐”等语，证明他已率领部下兵马前往北京准备接受李自成的新命了。三月二十六日左右，吴军行至河北玉田县，离北京已经不远了，吴三桂突然改变主意，由投降大顺转持敌对态度。产生这一急剧变化的原因在史籍中有三种说法：一是吴三桂听说他的父亲吴襄被大顺政权拘捕追赃，一是误信从京中私自逃出的奴仆谎报吴襄全家被大顺军抄没，第三种为人们津津乐道的说法是吴三桂留在北京的爱妾陈圆圆（又名陈沅）为大顺军将领所掠，于是“冲冠一怒为红颜”。真实情况已难考定。吴三桂投降大顺，本意是维护和扩张自身利益，从北京传来的消息使他疑窦顿生，猜测李自成的召见很可能是一种骗局，将对自己采取不利行动。于是，他骤然变卦，带领部下兵马直奔山海关，从背后对镇守关门的唐通部发起突然袭击。唐通的兵力大约只是吴三桂部的五分之一，加以变生意外，猝不及防，山海关遂被吴三桂占领。唐通率残部撤往离山海关不远名叫一片石的地方，大顺政权委任的其他官员也纷纷逃回。

吴三桂的叛变，使山海关地区顿时彤云密布，笼罩着一片紧张的战争气氛。当地人士佘一元《述旧事诗》云：“吴帅旋关日，文武尽辞行。士女争骇窜，农商互震惊”，真切地反映了百姓们的惶惧不安。跟吴三桂采取同一立场的只有原山海关总兵高第和卫城（即清代的临榆县）一小撮缙绅地主。关、辽两镇兵力合计不过五万，山海关一隅之地又难以筹措粮饷。“维时内无军需，外无援旅，人心汹汹，不保朝夕”。吴三桂当然明白凭借这么一点军事和经济实力根本不足以同大顺政权抗衡，更谈不上在顺、清夹缝中求生存。他决定回师夺取山海关实际上意味着他在同大顺政权决裂之时已经把投靠清廷作为出路。为了给自己增添一些本钱，他不是率部出关以丧家之犬的形象向清方投降，而是玩弄手腕，一面“遣人东乞王师”，以京东要塞山海关城为见面礼；一面“遣人绐贼缓师”，“以待本朝大兵”。

李自成获悉吴三桂叛变占领山海关的消息后，经过紧张的商议，决定一面安抚吴襄，以吴襄的名义写信规劝吴三桂，希望借父子之情使他幡然变计；一面作好武力解决的准备，出兵平叛。四月十三日晨，李自成、刘宗敏亲自统率大军向山海关进发。随行的有明朝太子朱慈烺、永王、定王、晋王、秦王和吴襄等人，这说明李自成仍希望通过君、亲之义招降吴三桂。然而，由于吴三桂同清方勾结已成定局，招降的可能性不复存在了。

同李自成的麻痹大意相反，清廷统治者并不满足于占领辽东，随着明王朝的急剧衰微，他们趁火打劫的野心迅速膨胀起来，初期是想同农民军瓜分明帝国。皇太极去世前不久，对天下大势已作出了相当准确的判断，他说：“以朕度之，明有必亡之兆。何以言之？彼流寇内讧，土贼蜂起，或百万，或三四十万，攻城略地，莫可止遏。明所恃者惟祖大寿之兵，并锦州、松山之兵，及洪承畴所领各省援兵耳，今皆败亡已尽，即有召募新兵，亦仅可充数，安能拒战？明之将卒，岂但不能敌我，反自行剽掠，自残人民，行赂朝臣，诈为己功；朝臣专尚奸谗，蔽主耳目，私纳贿赂，罚及无罪，赏及无功。以此观之，明之必亡昭然矣。”在这以前，他命多罗饶余贝勒阿巴泰为奉命大将军统兵伐明时就曾指示：“如遇流寇，宜云尔等见明政紊乱，激而成变。我国来征，亦正为此。以善言抚谕之。申戒士卒，勿误杀彼一二人，致与交恶。”由此可以窥知清廷早已处心积虑利用汉族内部阶级拼搏谋取渔翁之利。1643年八月皇太极病死，幼子福临即位，清廷实权落入摄政王多尔衮手中。次年正月，蒙古鄂尔多斯部落来告大顺军已经占领陕西，多尔衮等立即在正月二十七日派使者往陕北同大顺军联络，信中说：“大清国皇帝致书于西据明地之诸帅：……兹者致书，欲与诸公协谋同力，并取中原，倘混一区宇，富贵共之矣。不知尊意何如耳。惟速驰书使，倾怀以告，是诚至愿也。”大顺军榆林守将王良智收到来信时，李自成已亲统大军向北京推进。王良智虽将清廷来信事报告了李自成，但大顺军领导人对清廷统治者急切于分享胜利果实的企图并没有给以重视。