四月，李自成与罗汝才三打开封，采取围城打援的办法。罗部称“曹营”，李部称“老府”，对开封实行长期围困。为了使左良玉部效命，崇祯特地从监狱里释放了对左良玉有恩的前户部尚书侯恂，以兵部右侍郎率河南、河北、山东、湖广诸路援军援救开封，令督师丁启睿、总督杨文岳、总兵左良玉等速增援开封，令孙传庭率边军出关赴援。督师丁启睿在观望形势，按兵不动。崇祯帝严旨丁启睿率左良玉、虎大威、杨德政拔营进兵，十余万大军来到开封西南的朱仙镇。两军对垒，明军不敢行动。左良玉发现李自成部队构筑工事对准自己阵地炮击，急忙拔营退走，狂奔八十里，正遇上农民军先前挖好的深一丈六的壕沟，弃马过沟，遭到农民军的追杀，左军大败。左良玉仅以身免，逃至襄阳。丁启睿、杨文岳、虎大威等放弃汝宁，匆忙撤退，农民军追击四百里，俘获明军数万，丁启睿的敕书、督师印、上方宝剑一并丢失。朱仙镇之役，明军用于中原战场的精锐部队丧失殆尽。丁启睿论罪系狱，总兵杨德政以不战而退走之罪被杀。

朱仙镇之败并没有使崇祯帝冷静下来，他一心想的尽是如何将李自成等农民军全部消灭，而且越快越好。这时，增援开封的侯恂上书向他提出了警告。他说：“寇患积十二年而始大，非可一朝图也。”建议重新组合，实行左右夹击。这一直言不讳的告诫，没有引起朝廷的注意。崇祯命令左良玉领兵来会，侯恂与孙传庭左右夹击李自成。然而，左良玉新败，不可能在短期内完成重新组合。侯恂不久被弹劾去职，会师夹击之计划，成为泡影。

五月，崇祯帝命陕督孙传庭东出河南。九月，孙传庭率领总兵高杰、左襄、白广恩、郑嘉栋、牛成虎等越过太行山，渡河而南，出发前，将临阵先逃的总兵贺人龙就地正法。十月初到达郏县，兵分四路，在此设下三道防线。李自成将部队埋伏在冢头，采取诱敌深入的策略，且战且退，退至冢头，李自成命令部队将甲仗、军资弃于地上，以诱明军。明军见地上都是财物，喜出望外，纷纷下马拾取，值此，伏兵突起，前后夹击，官军惨败，副将、参将大小将官78人全被毙命，所得马匹军资比先前丢弃的多上一倍还多。