赤壁之战之后，孙权亲自率军进攻合肥。曹操接到消息后，立马派将军张喜带兵解围。合肥城久攻不下，孙权想率轻骑亲自突击敌人，部下张纮进谏道：“主将职责，在于决策定谋，一身而系三军安危，不宜轻率。请将军保重自身，以副四海之望，莫使上下为您担忧。”听了这番话语之后，孙权便打消了亲自冲锋陷阵的念头。

袁术派大将纪灵率领十万大军攻打刘备。袁术担心徐州的吕布救援刘备，派人给吕布送去粮草和密信，要求吕布按兵不动。刘备考虑到自己兵力不足，也写信求助吕布。吕布收了袁术的粮草，又收了刘备的求援信，不禁左右为难。于是，吕布让人把刘备和纪灵同时请来赴宴。吕布坐在刘备和纪灵中间，叫人把他的画戟拿来。对他们说：“我把画戟插到辕门外一百五十步地方，如果我一箭射中画戟的枝尖，你们两家就不要打了。如果我射不中，打不打我就不管了。”吕布叫人端上酒来，饮毕，搭箭拉弦，那箭不偏不倚，正中画戟的枝尖。在场的人无不喝彩。

吕布被李傕击败后，先投靠袁术，但因自恃有功而十分骄恣，袁术不满，于是吕布改投张扬，张扬手下向他建议擒拿吕布，交给李傕，吕布便转投袁绍。在袁绍处，吕布为他大破黑山军，但吕布之后又恃着功劳，向袁绍请兵，袁绍不许，吕布将士又多暴横，所以吕布又被袁绍赶走。

吕布大势已去，于是令左右将他的首级交给曹操，左右不忍，便下城投降。吕布被捆到曹操面前，曾要求松绑，曹操笑说：“绑老虎不得不紧。”吕布又说：“曹公得到我，由我率领骑兵，曹公率领步兵，可以统一天下了。”曹操颇为心动，但刘备在一旁说：“君不见丁原与董卓的下场吗？”最后吕布被缢杀，吕布死前说：“大耳儿（刘备）最不能相信。”

曹操率军攻打宛城，张绣举众投降。由于曹操好色，染指于张绣的伯母--张济之妻，并将其纳为妾室，张绣恨之。曹操听闻张绣心怀不满，也密谋诛除张绣。张绣有一勇将胡车儿，曹操爱其骁健，于是赏赐金钱给胡车儿。张绣怀疑这是曹操收买叛徒的手段，遂决定先下手为强，袭击曹操军并杀死曹操长子曹昂、侄曹安民与大将典韦，将曹操驱逐出宛城地区，并于此后与曹操持续对抗。

建安二十年，曹操攻汉中。张鲁先退避到巴中，后封存库藏降曹，曹操很看重他，任镇南将军、封阆中侯迁还中原，诸子皆封为侯。张鲁投降曹操时亦曾言：“宁为魏公奴，不为刘备上客。”