南京位于河宽可达近六公里半的长江南岸，四千年的古城。一九三一年的南京仍是艺术文化和工业的重心。国民党政府接收太平天国天王在城里兴建的宫殿，打通蜿蜒、狭窄的弄堂，代之以新的宽广大马路的过程早已展开。南京人口只有三十四万，比上海少得多，没有大型百货公司、跑马场和西方式的娱乐消遣。夏天时比起上海更热，但是宋美龄和国民党一些大员的内眷不一样，还是搬到南京住，在市郊紫金山、距雄伟的中山陵不远盖了一栋房子，取名“小红山官邸”（Mayling Palace）。她经常出现在丈夫的办公室，或是出城参加各种协助孤儿、残障及阵亡士卒家属的团体活动。有时候也陪蒋到前线。

但是宋美龄也忧愁。她在前一年八月流产，事后几度陷入严重忧郁。流产（蒋介石日记也提到）似乎驳斥了外界传闻以及他自己的臆测，指蒋因早年嫖妓得了性病以致不能生育。许多年以后，蒋夫人告诉她的侄儿、侄女，她也想要有小孩，但是南京某位无能的医生失误，害她无法受孕。很显然她和常人一样也想要有小孩，也渴望替将成为现代中国之父的男人留下子嗣。一九三一年七月母亲逝世，使宋美龄又深受打击，觉得“精神沮丧、凄凉和孤寂”。

自从结婚以来，蒋就定期阅读宋美龄送他的《圣经》。他决心在决定是否受洗之前至少要读完两遍《圣经》。当他在城里时，宋美龄和她的传教士朋友有时会和蒋一起读经，而他出差也都带着《圣经》。经过三年读经，他决定在上海宋氏家族的教堂受洗。就像所有他对外宣称的信仰，蒋对基督教的态度是严肃的。据他后来在台湾的牧师表示，蒋受基督教义吸引是因为它强调将道德思想转化为行动，这一点和儒家学说相符。蒋对羞耻心的哲学和情感关注，亦与其新信仰对原罪、救赎的强调不谋而合。除此之外，通过磨难和死亡的砥砺以成就约伯般的毅力，也和他苦修、新儒家的形象首尾一贯。有些批评攻击蒋接受外来信仰，但对折中的中国人民而言，蒋信基督教所带来的问题绝对不比毛拥抱外来意识形态多。蒋指派江西省主席鲁涤平（Lu Diping）为第一次围剿总司令，统帅十二个师进剿江西境内毛泽东的苏区。战役始于一九三○年秋天，但进入井冈山的国军部队几近一半非死即降。此外，有位师长张辉瓒被俘，遭到斩首；它象征国共之战和蒋与军阀之冲突不同，是个你死我活的惨烈斗争。一九三一年，蒋调何应钦和二十万经验丰富的冯玉祥部属到江西展开第二次围剿，但部队水土不服，又被打败。同时，汪精卫和华南军阀又在广州另立一个国民政府和蒋打对台。不过，此一政府暂时还未对蒋构成军事威胁，因此蒋赶到南昌，亲自指挥第三次围剿。他在日记中自承：这是民国从未曾有的“艰巨时刻”。

七月一日，蒋动员十三万精锐部队，包括他的第一军团（第一军扩展而成）的几个师，分兵两路深入游击队区域。双方激战、互有严重伤亡，在最后一役中共红军投入的两万人折损五分之一。蒋已“胜利在望，不料沈阳事变爆发，打乱了围剿作战”。

这次新危机始于一九三一年夏天，张学良的东北军抓到一名穿便服搜集情报的日本军官，当他企图逃跑时杀了他。日本极端国家主义派抓住此一事件兴风作浪，相对温和的东京内阁在民间压力下公开要求“彻底解决”中国问题。同时，驻守旅顺和南满铁路沿线的日本关东军，其政治激进派军官决定自己采取行动。一九三一年九月十八日夜里，他们在沈阳市郊引爆铁路线，并向附近的中国兵营（即北大营）开炮。战事因此爆发，日军司令下令全面进攻。日军攻占沈阳时，少帅急电南京请示。这一刻，蒋正在返回南京的军舰上，行政院给少帅的答复是“自行妥善处理”。少帅以为南京当局也不晓得如何处理危机，遂下令东北军撤退。