公元前331年，亚历山大于美索不达米亚平原击败了波斯阿契美尼德王朝最后一位皇帝大流士三世（？—前330年），灭亡了波斯帝国。公元前330 —前327年，亚历山大继续东进，征服了原臣属于波斯帝国的巴克特里亚和粟特两郡，并在巴克特里亚迎娶了当地一位君主的女儿洛桑尼。虽然在随后的东征中亚历山大及其军队经受了巨大的考验，然而其还是一鼓作气地占领了马拉坎达（Maracanda，今乌兹别克斯坦撒马尔罕），兵临费尔干纳城下。

公元前327年夏，亚历山大被富庶的印度河流域所吸引，率兵侵入印度河流域，并取得了一系列成就。后因遭遇强烈的抵抗和瘟疫的流行，被迫撤兵，公元前324年返回巴比伦，东征结束。公元前323年6月，亚历山大在参观一个清理幼发拉底河沼泽地的工地时，被蚊子叮了一口，在随后举行的宴会中，他开始发热，这位最伟大的君王仅仅坚持了10天就去世了，享年只有33岁。

经历10年的远征，亚历山大建立起了一个西起希腊、马其顿，东到印度河流域，南临尼罗河第一瀑布，北至药杀水（今锡尔河），以巴比伦为首都的庞大帝国。亚历山大的东征为西方人打开了亚洲，开辟了进行贸易、交流的新道路。据称，亚历山大在其征服的广大区域内，建立了70余座以“亚历山大里亚”为名的新城，这些新城的建立使得西起地中海，东到中亚、印度边境的广大区域建立起密集的交通网，为东西方交流创造了良好的条件。

亚历山大东征是欧洲人第一次真正走向东方、了解东方，尽管亚历山大并没有进入中国，甚至有可能他并不知道中国的存在，但是西方人对东方的渴望在这一次远征中展现无遗，而中国人真正意义上的向西方进发，对西方的探险，却迟到公元前2世纪的汉朝才拉开序幕。