赵高并不善罢甘休，他又进一步追问：“大公子一旦继位，丞相一职便是蒙恬的囊中之物，到时候你还能保全自己，善始善终吗？而今胡亥公子敦厚仁慈，对您又十分敬仰，实乃立嗣的不二人选啊。究竟何去何从，还请丞相三思。”

至此，不用赵高再多说一句，李斯已经彻底沦为了篡位者的帮凶，也沦为了自己孱弱内心的俘虏。他仰天长叹，泣涕满襟：“既然遭此乱世，也只能明哲保身了！”赵高奸计已成，马上与李斯合谋，假托嬴政之命立胡亥为太子，又连夜炮制伪诏送往上郡，以“不忠不孝”的罪名令扶苏与蒙恬自杀。

性情刚烈的扶苏接到诏书，很快便拔剑自杀。蒙恬不肯糊涂就死，便被囚禁在阳周。使者将兵权交给副将王离，又将李斯的亲信安排为护军，这才回去复命。

软弱的胡亥听说扶苏已死，心中犹如大石落地，便生出释放蒙恬的念头。但老谋深算的赵高哪里肯放过蒙氏一族，他担心日后蒙氏重握大权，便对胡亥进献谗言：“先帝早就想选立太子，就因为蒙毅三番阻挠才没有实行。这种人留着只会谗言惑主，不如就此斩除祸患。”时值蒙恬之弟蒙毅替始皇祭祀名山大川归来，胡亥便依计将蒙毅拘留起来。

由于气候炎热，嬴政的尸体已经开始腐烂，散发出阵阵恶臭。赵高见障碍已经除尽，便催促胡亥快些回到咸阳继承帝位。一路上，他派人买来大批鲍鱼置于车中，遮蔽臭味，掩人耳目。一行人浩浩荡荡地回到咸阳，便将嬴政的死讯公告天下。隆重的葬礼之后，太子胡亥称帝，便是那昏庸无能的秦二世。赵高官至郎中令，成了胡亥最信任的决策者。

赵高并不满足于已经获得的权力，他得陇望蜀，加紧了迫害贤臣，铲除忠良的步伐。胡亥登基不久，就一心追求起穷奢极欲的生活来。尽管有排场铺张的出巡，尽管有奇花异草、珍禽异兽可供赏玩，胡亥还是明白自己的皇位得来并不光彩，不时显得忧心忡忡。

而赵高同样担心篡位阴谋一旦泄露，自己便会死无葬身之地。于是他选准时机，进谏胡亥，劝他一边以严刑峻法打击心怀不满的大臣和皇室兄弟，一边提拔心腹，安插要职。

就这样，咸阳城一时陷入了腥风血雨之中。赵高的利刃首先伸向蒙氏兄弟，他日夜诋毁蒙氏，捏造罪名，想要除之而后快。胡亥的叔父听到风声，认为诛杀忠臣是亡国的开端，便进宫劝阻秦二世。无奈胡亥利令智昏，以“阻拦先帝立太子，危害社稷”的罪名逼蒙毅自杀。

随后，赵高又派使者前往阳周追逼蒙恬，可怜的一代名将没有战死沙场，却不得不在小人的逼迫下吞药自尽。

蒙氏兄弟一除，赵高更是在专权乱国的道路上变本加厉，将阴毒的杀机引向皇室。据史书记载，赵高在咸阳一次性杀掉了胡亥的12个兄弟，又在杜邮碾死了10名公主。渐渐的，朝廷上下和皇室内外已陷入人人自危的境地，不少敢于进谏的官员都被赵高成功地排挤出局。

赵高并没有因此停止步伐，他在胡亥面前编造谎言说：“天子要想保持尊贵，就要随时注意自己的威仪，最好能使人只闻其声，不见其形。陛下年纪轻轻，若是在众臣间暴露了弱点，肯定会被天下人耻笑。”