新中国成立后，李克农历任中共中央调查部部长和中央军委总情报部部长、外交部常务副部长、中国人民解放军副总参谋长等职。在反特斗争中，有几件大事值得一提。

建国之初，中共中央主席毛泽东作出了访问苏联的决定。这是新中国第一件重要的外事活动。毛泽东访苏的主要任务是：参加斯大林60寿辰庆祝活动；就两党和两国关心的问题交换意见，商谈和签订两国之间的有关条约、协议，商议与解决有关两国利益的若干问题。作为情报部长，李克农深知自己身上担子的沉重，因此决定亲自护送毛泽东出国。按照计划，毛泽东在中苏边境的满洲里将换乘苏联专门来接他的专列，而从北京去满洲里则坐中国自己的专列。

在毛泽东出访前夕，台湾的国民党保密局在特务头子毛人凤的主持下，精心策划了一个颠覆毛泽东专列的详细计划，企图暗杀毛泽东。毛人凤指示国民党保密局北平潜伏组和直属保密局的秘密武装——东北技术纵队，负责实施这次暗杀计划。毛人凤精心策划的这场阴谋中，有一个关键性的人物——保密局北平潜伏组特务、刚刚由毛人凤从中尉提升为上校的计兆祥。毛人凤的阴谋很快被李克农侦悉，而计兆祥也早在中共情工人员的严密监视之中。

毛泽东出访前，李克农下令逮捕计兆祥。计兆祥被抓，很快供出了国民党的暗杀阴谋。李克农让计兆祥给台北的毛人凤发报，警告毛人凤“得人心者昌，失人心者亡。”李克农告诉毛人凤，发报的报务员“就是你新提拔的上校计兆祥”。

时隔不久的一个夜晚，一架无国籍标志的飞机低低地盘旋于离哈尔滨不远的山林中，两只降落伞从飞机中缓缓落下。他们刚刚落地，就在地面中共监视人员的枪口下，束手就擒。根据从计兆祥处截获的电讯情报证实：他们二人就是毛人凤派来领导东北技术纵队进行暗杀活动的两个特派员，名叫张大平、于冠群。

中共方面再派侦察员化装成敌人的特派员，打入东北技术纵队内部，掌握东北技术纵队170人的花名册后，一举将他们全歼。

1949年12月6日，毛泽东的专列从北京出发，向苏联驶去。

毛泽东专列经过天津时，有报告送来：铁路线上发现一颗手榴弹。公安部长罗瑞卿不敢大意，亲自下车处理。火车迎着呼啸的寒风在北国大地上飞奔。李克农将毛泽东一直护送到了中苏边境的满洲里，才返回北京。