在蒋梦麟任职北大校长期间，正逢抗日战争，北大、清华和南开三校南迁进而形成西南联大。在此期间，蒋梦麟校长以“无为”和“不争”的人生哲学实现了西南联大的“强强联合”。

1937年，抗日战争全面爆发，平津陷落后，北京大学奉命南迁长沙，与清华、南开合并组成长沙临时大学，由蒋梦麟和清华校长梅贻琦、南开校长张伯苓等三人组成筹委会主持校务。随着时局的进一步紧张，蒋梦麟到汉口向国民政府建议把临时大学迁往昆明，得到蒋介石的同意。1938年2月，临时大学迁至昆明准备工作大致完成，蒋梦麟从长沙飞到香港，然后乘船到越南的海防，在坐火车辗转数千公里抵达昆明。到昆明后，蒋梦麟不顾身心疲惫，立即投入临时大学校址的筹建工作。

1938年4月，临时大学由长沙迁到昆明，正式改名为国立西南联合大学，仍由三校校长组成的常务委员会来主持校务。要让三个个性不同、历史各异的大学共同上课；让三校思想、政见各不相同的教授们朝夕相处，其主持校务之难不言而喻。西南联大成立之初，因是三校合并，自然在人员配置、学科设置上时有矛盾，特别是在北大和清华两校之间摩擦更甚。在办学历史上，北大资格最老，而在西南联大，清华的实力则更甚一筹，为北大所不敌。身为北大校长，每当遇到北大与清华有利益纷争时，蒋梦麟总是低调的选择退让，从不据功力争，当北大教授们对此有所抱怨时，蒋梦麟也不为所动，即使引起部分北大教授的不满，也从未动摇。历史学家钱穆曾在《回忆西南联大蒙自分校》中追忆了这样一段西南联大的往事：一日，北大师生为蒋梦麟从昆明去蒙自而举行集会以示欢迎，在聚会上多位教授颇有抱怨，纷陈西南联大的种种不公，甚至以文学院院长常年由清华冯友兰连任而不轮及北大来佐证。一时间众说纷纭，轮到钱穆发言时，钱穆明确表示：日后抗战胜利，各校复原，仍是各自独立，现在正值国家危难之际，还是不要相争为好。钱穆发完言后，蒋梦麟立即表态：“今夕钱先生一番话已成定论，可弗在此题上争议，当另商他事。”见此情景，各位教授都无颜再议。

其实，蒋梦麟的“不争”与“无为”避免了许多来自西南联大高层中的内耗，这间接地也成就了西南联大，成就了三校历时9年的“强强联合”。而蒋梦麟的“不争”与“无为”，也体现出他作为一个知识分子顾全大局的责任感和使命感，是中国近现代知识分子精神合作的一个缩影。

可惜的是，蒋梦麟在西南联大顾全大局的“无为”，最终招致诸多北大教授的强烈不满，再加上他此前在任职北大校长期间实施的各种改革带来的积怨，使蒋梦麟渐渐受到北大的疏离。1944年，北大开始了一场“倒蒋举胡（适）”的风潮，借口蒋梦麟出任行政院秘书长，违背了教育部制定的《大学组织法》中关于大学校长不得兼任政府官员的相关规定，将蒋梦麟排挤出北大。1945年8月，蒋梦麟黯然辞去北大校长一职，同时退出西南联大，也正式结束了他长达26年的北大生活。