1920年，39岁的富兰克林·罗斯福被民主党提名为副总统候选人。这不仅是因为富兰克林·罗斯福是一位日益崛起的政治明星，也因为他可以帮助总统候选人、俄亥俄州州长詹姆斯·M·考克斯（James M. Cox）带来区域平衡作用。虽然民主党最终输掉了大选，但罗斯福在32个州发表了差不多上千场演讲，俨然已成长为民主党的领袖人物之一。

就在富兰克林·罗斯福效仿西奥多·罗斯福，准备继续前进谋求纽约州州长和入主白宫之时，两件事几乎将他的政治生涯毁于一旦。1918年，罗斯福夫人发现丈夫与她自己的社交秘书有染而提出离婚。在那个年代，离婚对一个人在政治上的打击是致命的。不过，他们的婚姻关系最终雨过天晴，得以继续维系，并发展成为闻名遐迩的政治伙伴关系。

1921年，富兰克林·罗斯福因严重的脊髓灰质炎瘫痪了，这个消息震惊了整个美国政界。根据当时的惯例，这样的疾病对竞选公职无异于一个无法克服的困难。不过，经过坚持不懈的理疗，富兰克林·罗斯福上半身的活动能力得以恢复，他也开始练习用拐杖行走。1924年，富兰克林·罗斯福奇迹般在民主党全国代表大会上复出，并发表了主张提名纽约州州长阿尔·史密斯（Al Smith）为民主党总统候选人的演说，赢得了广泛的赞誉。

尽管史密斯最终没有获得1924年的民主党总统候选人提名，但他1928年获得了提名。为了加强纽约州在全国大选中的分量，史密斯说服富兰克林·罗斯福竞选纽约州州长。史密斯在总统大选中输给了赫伯特·胡佛，而富兰克林·罗斯福却以微弱优势成功当选纽约州州长。大萧条爆发后，罗斯福在纽约州采取了一系列果敢的政策措施刺激经济复苏，从而在全国范围内赢得了名望。1930年，富兰克林·罗斯福以多出对手725 000张选票的创纪录优势连任纽约州州长。1932年，经过四轮投票，罗斯福赢得了民主党总统候选人提名。

富兰克林·罗斯福以他特有的干劲投入竞选活动。他呼吁为了美国人民的利益推行“新政”，却对“新政”可能有的具体内容绝口不提。富兰克林·罗斯福最终获得了57%的选民票和89%的选举人票，成功当选美国总统，16并带领民主党人在国会中获得了压倒性优势。