1941年秋，为策应第二次长沙会战，陈诚发动了对宜昌的反攻。

第二次长沙会战是日军发起的，目的在于摧毁中国军队的抗战意志，打击第九战区的中国军队。日军参与长沙方面作战的地面部队兵力为步兵45个大队，炮兵26个大队，另有若干海军及航空兵协同部队。9月18日拂晓，进攻开始。

当天，陈诚与统帅部通电话，建议乘机反攻宜昌。20日，又打电话给蒋介石，说：“现在五战区的日军只有第十三师团一部及十八联队，六战区的敌军只有第六师团和十三师团主力，如果两个战区协同动作，主动攻击，策应九战区作战，必收宏效。”蒋同意了陈诚的建议。

作战方案很快就制订出来：以二十集团军切断汉宜路的交通，阻敌西进增援，相机攻略江陵、沙市各地，进攻白螺矶，威胁岳阳方面之敌，布放漂雷，阻敌水上交通；以江防军配属的3个军，担任宜昌及宜昌西岸之攻略；以二十六集团军配属的3个军切断汉、宜、当间之交通，阻敌增援宜昌，掩护攻围军之侧背，协力宜昌之攻略，相机占领当阳；以三十三集团军配属之两个军切断京钟、汉宜两路之交通，相机攻占荆门。

陈诚初步估算了一下，我军兵力是日军的10倍，几乎可以形成泰山压顶之势。他自信此次作战能够拿下宜昌，以雪丢失宜昌之耻。9月30日，陈诚从恩施出发，经巴东到达秭归沙镇溪指挥所。当天，宜昌反攻战全面打响。

因为兵力处于劣势，日军困守据点，不敢与中国军队对战。但因日军工事构筑坚固，又准备充足，中国军队每攻击一个据点，都要付出相当重大的代价。10月3日，陈诚根据战场出现的情况，给各部下达手令：各部应不顾一切，猛向敌后突进，务使敌军不能集中防御，即应将各该集团全攻击地域划分地区，指派突击部队，以面的占领，先将敌全部据点各个围攻或监视之，使其陷于无法援助，并集中炮火逐点击灭之；各部尤以突入敌后之部队，需有找敌打、与敌拼之精神与决心，务使一兵一卒、一械一弹无一时一刻之游闲，随时随地找敌打；至围攻敌据点时，尤须不分昼夜，轮番攻击，使敌无喘息调整之余暇，乘敌变乱之际而击灭之……

10月6日，中国军队进入钳制敌人的阶段。陈诚下令，各军急攻鸦雀岭、土门垭、杨岔路、荆门、当阳等要地，以牵制敌军，掩护主力进攻宜昌。7日，攻城部队分两路向宜昌市区猛攻，曾占领土城，旋复失去。经过两天攻击，9日夜，3个突击营进入市区，与日军展开激烈的巷战。守敌不支，仓皇逃避，有的跑进民宅，化装躲藏起来。但第二天天亮，日军派出30多架飞机，向宜昌城里空投掷炸弹和毒气弹，中国军队官兵伤亡惨重，不得已撤出宜昌城。