到了塞西尔三十八岁时，在北安普敦郡一位乡绅的儿子中，唯有他曾为亨利八世的臣子，他和罗杰·阿谢姆一样都在剑桥就学，也都受到剑桥兴起的人道改革运动影响。大学毕业后，他被父亲送往葛雷法律学院就读，接着在极短的时间内，他就在高等民事裁判所找到一份报酬丰厚的差事。他的第一任妻子，是爱德华六世的导师约翰·契克之女，玛莉（Mary），她也是位剑桥的人文学家，可惜早死，接着威廉便娶了也是正经八百的第二任太太，缪德莉（Mildred），爱德华六世时期的管理者安东尼·库克爵士培养的四位高教育水平的女儿之一。缪德莉长相平庸，脸型较长，但两人的婚姻美满且有所出，让塞西尔享受了当父亲的愉悦。根据长期住在他家，并为他写传记的约翰·克拉彭（John Clapham）表示，“只要孩子们在餐桌上就座，他就像被围绕在自己的小王国中。”尽管他崇尚简单的快乐，但他们家族十分富有，在林肯郡的史丹福也有一座宅邸——一五五三年时，他便建造了这个如皇宫般的柏利庄园，另一座宅邸则在萨里郡的温布敦。

爱德华六世在位期间，塞西尔越来越成功，成了国王特权法院法官助理、史丹福地区议员、索美塞得摄政王秘书、枢密院成员与国务大臣，直到一五五一年受封爵位。靠着努力与坚毅的精神，他成为迅速崛起的新星，向上级证明自己慎重、博学、值得信赖，也是听令于上级的政治家。本身观点倾向保守，毕生循着中世纪君主统治的精神，与伊丽莎白女王信守相同信念。他非常爱国，是现实主义者，虽不情愿地承认改革之必要，但仍准备将国家利益放在个人利益之前，而且面对国家利益，会毫不忌讳地采用残酷阴险的手段。他本身最大的优点就是极度慎重，而且在接下来几年间，也掌握着英国的命运。

塞西尔是一位充满热诚的新教徒，尽管在玛丽女王在位时，他隐藏了这一点，但他的事业仍一度遭到停摆的命运；在玛丽女王在位期间，他失去要职，只剩最高诉讼法院的职务。

约翰·克拉彭形容塞西尔“拥有精实的身材，体型完美不显瘦长，面容严肃却不显权威感”。在他的肖像画中——而且他现存的画像比伊丽莎白女王还要多——将他塑造成一个伟大的政治人物，他有一双灰眼，粉红肤色，灰白的头发和胡髭（他的头发从一五七二年就开始变白），咖啡色络腮胡，右脸颊上还有三颗肉瘤。处在一群贵族之中，显然身为平民的他相形见绌，而且在那几年内，许多贵族的确也常对他怒目相视。

从爱德华国王在位期间到玛丽女王时期，塞西尔都为伊丽莎白提供经济事务建言，之后又用他的影响力和政治上的经验，让伊丽莎白避开敌人的诡计。她很快就发现了塞西尔存在的价值，塞西尔也很快就了解伊丽莎白独特的价值，于是他们形成了英国史上最重要的联盟。不久后，伊丽莎白便称塞西尔为她的天使——她为每个亲近她的人起的小名，都代表着她的喜好。曾经发生了一些事情，让塞西尔一度对于她的心意存疑，为此她曾写信道：天使先生，我怀疑为何给你此昵称，你们那些人（据称）说的话都不具意义；近来我看到了证明，驴子踢你的同时，你已过度反应。如果我感觉到你蔑视我的看重，我将收回天使这个称呼。你要服侍神，敬畏王，和他人和睦相处。可别蠢得忽视她对你的信任。愿神祝福你，也愿你长寿。因此在伊丽莎白继位的消息向外国与英国驻外使馆宣布后，十一月十七日那天下午的代表会议中，就由塞西尔坐在伊丽莎白女王的身旁。政府宣布为玛丽女王哀悼三日，尽管新任女王持续私下向各个代表秘密咨询，但代表会议却破局，同时许多臣子与皇室支持者抵达哈特菲尔德宅邸，连住宿的地方都不够了。