辛亥鼎革，清廷退位，民国肇基。世昌以一品大员，朝廷股肱，思及出仕民国，则有负浩荡皇恩，故而退而隐居，远避青岛，与一班遗老遗少登山观海，以标榜气节。不久，世凯当国，世昌仍野鹤闲云，静观时变。1914年5月，在世凯力请之下，世昌出山，任国务卿，世人以新朝宰相目之。但二人毕竟志趣不同，分歧日显。世昌曾极力反对世凯签订卖国之“二十一条”，并就此“罢工”十余日，二人裂痕从此产生。次年，世凯利令智昏，其长子克定与一群佞臣发起洪宪帝制，世昌对此反应冷淡。帝制成，世凯仿汉高祖封“商山四皓”故事，尊徐世昌、赵尔巽、张謇、李经羲为“嵩山四友”，理由是不好意思令老友称臣。世昌深明个中三昧，所谓嵩山四友者，即永不叙用也。更以称帝之举乃倒行逆施，必难长久，此时再不分道扬镳，则属同流合污，故而求去，退居河南辉县水竹村。

世事如棋。仅八十余日，世凯便金銮梦断，被迫取消帝制，恢复民国年号，复任总统。1916年3月，世昌再起，仍为国务卿。世昌受任于危难之际，大力周旋，于公私两方面为世凯尽力。但终因讨袁护国军态度强硬，拒绝停战，势成骑虎，世昌心力交瘁，任职仅一月便心生退意，力荐段祺瑞继任。6月，世凯命终。世昌以北洋元老身份应邀抵京，先调解黎元洪和段祺瑞之间之权力争斗，后又调解直系首领冯国璋和段祺瑞之间之矛盾抵牾，1918年10月，世昌经皖系操纵的安福国会选举为总统。他标榜“偃武修文”，下令对南方停战。次年2月，召开南北“议和会议”，但以无结果而流产。1919年五四运动爆发，世昌顺应民意，下令免去曹汝霖、章宗祥、陆宗舆的职务，并拒绝在《巴黎和约》上签字。

世昌对传统文化情有独钟，而在其任期之内，恰逢“新文化运动”高涨，世昌以鼓吹“尊孔读经”为抵制，与时代大潮颇难相偕。其以中庸为理念，凡事但求不偏不倚，进退有据。在世凯之后北洋军阀各派系的激烈斗争中，世昌惯以元老身份居间调和，并力求因势操纵。时而左右逢源，时而四处碰壁。担当着和事佬与缓冲器之角色。1922年，第一次直奉战争后，直系控制北京政府，曹锟、吴佩孚逼世昌去职。世昌自谋后路，明哲保身，被迫退居天津，从此息影于政坛，直至逝世。