过了15年，又一场瘟疫爆发，其中我们所知道的大多数都是天花。的确，欧裔美洲人也感染了天花及其他疾病，但是他们一般都康复了，包括一度“浑身是疮的乔治·华盛顿”。土著美洲人通常都死掉了。这场病灾对两种文化的影响是深远的。英国的分离主义分子把他们的生活看成是天启道德的显现，因此他们很容易得出结论：上帝是站在他们一边的。当时的马萨诸塞湾总督约翰·温思罗普称这场瘟疫是“超自然的”。1634年，他给一位英国朋友写信说：“要不是上帝对本地居民还稍有偏爱的话，这地方大部分地区，大约300英里以内的地方都会有继续蔓延的天花病毒恣意肆虐。上帝剥夺了我们对这个地方的所有权，那些继续留在我们一边、置身于我们的保护之下的人总共不到50个……”上帝，你这位最初的不动产代理人！

很多土著人同样得出结论：神抛弃了自己。罗伯特·卡西曼说：“那些活下来的人，勇气全失，表情沮丧，似惊弓之鸟。”天花瘟疫过后，切罗基族人“非常绝望，他们不再信仰上帝和牧师，他们的牧师也破坏掉部落里所有的圣物。”毕竟，印第安人与“始祖移民”都不懂得疾病的病菌理论，土著医师提供不了治疗方法，他们的草药不能减轻痛苦，他们的宗教也提供不了任何解释。但白人的却可以。像三个世纪前的欧洲人一样，许多美洲印第安人或沉迷于酗酒，或皈依基督教，或者干脆自杀。

或许，这些瘟疫构成了17世纪早期最重要的地缘政治事件。瘟疫导致的直接后果是，英国人在来到新英格兰的头50年里，不会遇到来自印第安人的真正威胁。实际上，瘟疫有助于普利茅斯人奇迹般地受到万帕诺亚格人的热情欢迎。马萨索伊特是一位万帕诺亚格人的首领，他急于和“始祖移民”联盟，因为瘟疫已经如此沉重地打击了他的村庄，他担心西部的纳拉甘塞特族人会乘虚而入。当1631年新定居者与索格斯的老居民发生土地纠纷时，用清教牧师英克里斯·马瑟的话说，“上帝在印第安人中间播下天花，从而结束了纷争。一个城镇一个城镇的人被灭绝。在某些城镇，没有一个灵魂得以逃脱大毁灭。”等到新英格兰的土著人口有所回升时，要赶走入侵者已为时太晚了。

今天，当我们把欧洲技术与“原始”印第安人的技术相比较时，我们会说欧洲人对美洲的征服是不可避免的。但是，当时却似乎不是这样。历史学家卡伦·库柏曼推断：

美洲东海岸的印第安人的技术和文化当时与英国人的技术和文化不相上下，孰优孰劣一时还不甚明了……人们只能想象，如果欧洲疾病没有对美洲人口产生毁灭性影响的话，其比拼的结果是什么样子？如果殖民者不占有已灭绝的印第安农夫开垦出的土地的话，殖民活动或许会进展得缓慢得多。如果印第安文化没有毁于它所遭受的那些从肉体到心灵的打击的话，殖民活动或许根本就无法进行。