河越城夜袭战是日本史上一次经典战役，与信长的桶狭间合战和毛利元就的严岛合战并列为“战国三大奇袭战”。此后，山内上杉再也无力对抗强大的北条氏。天文二十一年（1552）一月，关东管领上杉宪政遭到北条氏康的攻击，被迫逃出上野平井城，到越后投靠长尾景虎（即上杉谦信）。天文二十三年（1554）十一月，北条氏康攻克下总的古河城，古河公方足利晴氏父子被迁往相模幽禁，北条氏康另立足利义氏为公方，从此，关东公方成为北条家的傀儡。

控制了关东的北条氏康决定要报复今川义元夺取东骏河的一箭之仇。天文二十三年（1554），北条氏康攻入骏河，今川的盟友甲斐武田晴信前来救援，眼看战国三大强人即将陷入一场混战，他们之间的争执却戛然而止。在今川家的太原雪斋的调停下，北条氏康、今川义元和武田晴信三人在富士山善得寺会面，三方达成一致（关于善得寺会面的真伪尚待商榷，参见第六章第一节）。北条氏康之子氏政娶武田晴信女；今川义元之子氏真娶北条氏康女，加上此前武田晴信子义信娶了今川义元女，三方互为婚姻关系。三方在这个盟约中各取所需，然而又各怀鬼胎。这就注定了这个盟约此后的诸多变故。

永禄二年（1559），北条氏康将家督位让给儿子氏政，事实上，北条氏的实际权力仍然在氏康手中，他以“太上皇”的身份处理一应事务。第二年，今川义元上洛，在桶狭间被织田信长袭击阵亡。今川义元的死，使原本极为脆弱的善得寺同盟开始走向瓦解。

然而，此时的北条氏康却无暇去处理今川义元死后的事宜，他将要面临的是一个极其危险的敌人。永禄四年（1561），越后的长尾景虎率领关东部分大名和奥州的部分豪族组成大联合军，南侵北条氏。越后的长尾景虎此次行动受到关东管领上杉宪政的授权，同时，长尾景虎与武田晴信在川中岛大战，作为晴信盟友的北条家，自然和长尾景虎的关系十分恶劣。越后军很快侵入到了相模。北条氏康在强敌面前宣布坚壁清野，他本人驻守小田原，命令北条纲成驻守玉绳城守卫镰仓。同时要求盟友武田晴信配合，长尾景虎虽然是战国第一的名将，在北条氏康的坚壁战术下仍然无隙可乘，何况后勤线也遭到北条方的不断袭击，于是，长尾联军在包围小田原半个月后，被迫撤退。

永禄六年（1563），上杉谦信再一次出阵关东，这一次，他要求上总的里见家配合，里见家在第一次国府台合战中没有受到多大损失，反而继承了小弓公方的遗产得以壮大，成为能和北条抗衡的势力。接到上杉的求助后，里见义尧立刻命令其子里见义弘率军出阵。此时，武藏江户城的太田康资由于对北条家不满，就接受了同族太田资正的劝说谋反，永禄七年（1564）正月，里见义弘与太田资正率军接应康资，在国府台列阵。北条一方则由北条氏康亲自率军倾巢而出，第二次国府台合战爆发。

战役开始，里见家占了优势，北条军从江户城出发攻击里见军，然而却被里见军击败，远山纲景和富永直胜阵亡，北条纲成在关键时刻阻止了里见军的侵袭，才使北条军不至于大败。获得短暂胜利的里见军放松了警惕心。是夜，善于夜袭的北条氏康命令军队绕行到里见军本阵的后方，突然发起攻击，正在庆祝白天胜利的里见军遭到了毁灭性的打击。北条军乘胜攻入上总。此战以后，上野由良氏、上总酒井氏、土岐氏、原氏、正木氏等地方豪族纷纷归附北条家，里见家的重臣正木时忠也反戈投奔北条家。里见家的本城久留里城都已经岌岌可危。永禄十年（1567）八月，北条氏政为了彻底消灭里见家，攻打里见家龟缩防守的佐贯城，从而爆发了三船山合战。里见义弘听取了家臣正木时茂的意见，在兵力劣势的情况下，赌博般地选择了分兵前后夹击。轻敌的北条氏政在被夹击以后，遭到惨败。里见家得以保留了最后的一颗种子，北条家消灭里见的企图破产。而在此时，一颗潜伏了多时的炸弹也要爆炸了。

同年，武田信玄入侵骏河，在今川义元死后，今川家就面临松平元康咄咄逼人的攻势，而武田家的反目则更是毁灭性的。今川氏真只好向岳父北条氏康求援，然而今川氏真最终遭到三河松平家和甲斐武田家的联袂攻势，于永禄十二年（1569）被迫流亡小田原，这也标志着善得寺的同盟彻底破裂。