1775年4月，列克星顿的枪声揭开了美国独立战争的序幕。同年5月，杰斐逊一行来到费城，出席第二届大陆会议 他和富兰克林等民主派政治领袖的到会给大陆会议带来了新的气象。1776年，他被指定进入一个五人委员会，起草一份宣布独立的文件。委员会中的富兰克林、约翰·亚当斯等人的政治经历和声望当时远在杰斐逊之上，却一致推举比他们更为年轻的杰斐逊充当执笔人。杰斐逊用其如椽之笔，几乎是一气呵成地写出了这个美国历史上最重要的官方文件 《独立宣言》，经大陆会议讨论和修改后，于7月4日被正式批准。《宣言》首先指出

人人生而平等，都被造物主赋予了某些不可让渡的权利，其中有生命权、自由权和追求幸福的权利。 如果遇有任何形式的政府损害了这种目的，人民就有权去改变或废除它。

这段后来脍炙人口的名言为北美人民提供了反对专制暴政、争取自由解放的政治理论。接着，《宣言》历数了英国在北美犯下的罪行，以说明英王政府已经变成了压迫北美人民的专制政府。《宣言》以雄辩的事实告诉世人：北美脱离英国独立是理所应当的。《宣言》语言雄浑典雅，逻辑雄辩，充分表达了美利坚民族要求独立自由的愿望和他本人的真实情感，对于号召和动员北美人民同英国殖民者进行斗争起了巨大作用。

《宣言》的发表为杰斐逊赢得了国际性的声誉，但他深深地懂得，写在纸上的东西必须通过脚踏实地的行动甚至流血牺牲才能够实现。为了推进弗吉尼亚的民主改革，以实现自己的美好社会理想，杰斐逊于1776年10月返回弗吉尼亚议会。

杰斐逊认为，法律应该在保障公民平等和自由权利方面发挥重要作用。为此，他做了大量艰苦而细致的工作。他促使州议会通过了一项他草拟的法案，废除了旨在保护封建大地产制的长子继承法和限定嗣续法。通过他的大力宣传和不懈努力，终于通过了禁止奴隶贸易的法律。此外，他还提出了普及知识、发展教育事业等进步的法案，其中一些后来被正式批准生效。在很长一段时期里，他为在弗吉尼亚通过他制定的《弗吉尼亚宗教自由法案》进行了艰苦的斗争，以铲除 精神专制 。杰斐逊认为，这是他此时期独立拟定的最著名的一个法案。该法案的精神后来被载入《联邦宪法》的《权利法案》之中。

在家乡工作时期，杰斐逊遇到了少年时代的两位校友詹姆斯·麦迪逊和詹姆斯·门罗，发现他们不仅才华横溢，而且政治主张也与自己十分相近，遂在学识和政治方面尽力帮助提携他们，并从此结下了深厚的友谊。

1779年，弗吉尼亚议会选举他为该州州长。杰斐逊本想利用这一机会进一步落实他的社会改造方案，但由于独立战争打得十分艰苦，使他的许多设想未能很好实施。这一时期（1779～1781），他主要致力于为大陆军队提供后勤保障和保护地方等工作。此时，英军和美军叛将阿诺德大举攻入弗吉尼亚，烧杀劫掠，蒙蒂赛洛也惨遭浩劫。杰斐逊责任重大，但他没有军事指挥的权力，也不具备这种才能，受到议会的重重牵制。虽然他兢兢业业，如履薄冰，但仍受到责难甚至诋毁，这使他萌生了赋归之念。州长任期结束后，他便回到了蒙蒂赛洛私邸。

赋闲期间（1781～1783），杰斐逊读书、吟诗、会友，管理农作，与妻子女儿尽享天伦之乐。这段隐居生活并非全封闭的，其间，他深入考察了弗吉尼亚的自然和人文环境，撰写了一部使他在美国文学史和自然史领域颇负盛名的著作《弗吉尼亚纪事》。1785年该书首先在法国出版。该书表面上记述了弗吉尼亚州的资源、宗教、风俗习惯和社会，实际上扩展到整个美洲，并涉及宪法、经济、种族等重大问题，充分体现了杰斐逊的博学多才和一个伟大的民主主义思想家的胸怀。

这种田园诗般的生活一直持续到1782年9月6日 这一天妻子玛莎去世。他悲恸欲绝，十年伉俪情深使他无法忘怀，发誓永不再娶。他遵守了誓言。睹物思人使他长期郁郁寡欢，只得重回公职。