随着战争的结束，华盛顿退隐，皮克林结束了自己的军事生涯。他原想去商界一展才华，但通过实践证明，自己并不具备经商的才能，而且更重要的是，他发现自己所热爱的仍然是政治。制宪会议之后，批准宪法的政治活动渐入高潮，为他重返政坛提供了契机。

州议员、陆军部长、国务卿1788年，皮克林在宾夕法尼亚的批准宪法斗争中发挥了积极作用。由于在这一过程中充分展示了政治才干，皮克林同年当选为该州议员。此间，他参加审理了各种各样的议案，其中他最关注的还是该州的法制建设问题。但此时，他始终考虑的是如何进入联邦政府。后来，还是他的老上司华盛顿总统为他提供了一个机会。

1790年，华盛顿派皮克林作为特使，去宾夕法尼亚平息白种人与当地印第安人的剧烈冲突。皮克林圆满完成了这一使命，不仅息事宁人，而且与该地区的印第安人订立了一个协议，旨在永久性地解决当地白种人与土著居民的矛盾冲突。此事得到了华盛顿的赞赏，不久，他便被委以邮政部长之职，要知道，这一职位通常是奖赏给为总统竞选立下殊劳的亲信的。在四年任职期间，皮克林工作勤奋，业绩突出，是一位称职的政府官员。同时，他还继续处理一些有关印第安人的事务。此后，他改任陆军部长。

陆军部长任内，他在保护西北边境印第安人的事务上采取了比较开明的政策，在加强军队的近代化建设和培养军事人才等方面也取得了较大的成绩。在当时，有关海军的事务也归属陆军部。在督办海军方面，他作出了杰出贡献，此时期制造出的一批快速帆船在第二次独立战争中表现极为出色。但皮克林的眼光并没有停留在陆军部长的位子上，他还有更高的政治追求。因此，他成了华盛顿总统最坚定的追随者，其联邦主义倾向日益明显，经常猛烈抨击杰斐逊及其民主共和党人。他还是政府的国家银行和工业化政策的坚定支持者。

1794年，美英陷入战争危机，国内对英战争的呼声空前高涨。美国政府派遣约翰·杰伊与英国人谈判，双方签订了《杰伊条约》。该条约使美国避免了与英国交战，但由于许多人认为美国做出的让步太大，因此在国内受到严厉批评。在国务卿伦道夫的劝说下，华盛顿暂时没有签署。但后来英国转来了截获的法国公使富歇的公文，公文中说伦道夫与富歇之间有一笔金钱交易，而伦道夫接受的金钱则被用于国内的党争。公文措辞含混，似乎被涂改过。皮克林迅速请回在家休假的华盛顿， 揭露 了伦道夫的 阴谋 ，结果，不仅使华盛顿批准了《杰伊条约》，而且迫使伦道夫辞去国务卿一职。

在挑选伦道夫的继任者的时候，华盛顿遇到了一些麻烦，有几位合适的人选拒绝受命。最后，华盛顿接受了汉密尔顿的建议，任命了一位 品格高贵的二流人物 充任国务卿，他就是蒂莫西·皮克林。但皮克林在政界的声誉也因此遭受损害。

皮克林是内阁中的汉密尔顿派，主张实行亲英外交。虽然也对英海军在公海上强征美国海员表示强烈愤怒，但对法国大革命及其原则表现出的敌意是根深蒂固的。在亚当斯政府时期，美法关系急剧恶化，政府派出一个使团访法以解决分歧。但法国外交部长未出面接见使团，而是派出几个说客诱使使团向法国行贿，而后才能谈判，遭到法方拒绝。消息传回美国引起轩然大波，对法作战的呼声高涨。皮克林亦鼓动亚当斯总统对法宣战。他还针对所谓的美法 准战争 问题大做文章。后来，他进行了针对亚当斯总统的密谋活动，以抵消总统的对法和解政策。亚当斯了解了这一内幕后做出了强烈反应，痛斥了皮克林的 背叛 行径，要求他辞职。皮克林对此表示了抗议，并说自己不能放弃三千多美元的年薪。亚当斯最终解除了他的职务。

皮克林被解职还有另外一个背景：亚当斯总统原来对皮克林就不太满意，只是看在华盛顿的面子上才留用了他。1799年华盛顿去世之后，亚当斯开始着手整顿他的内阁，皮克林在清理之列。纵观美国的前十位国务卿，皮克林和后来的罗伯特·史密斯是最弱的两位，他们被解职的主要原因也有相似之处 冒犯了总统。