西方依次崛起的海洋强国，都在实践中认识到，流动的海水无法让人驻足，要永久留在某一海域必须建立海上据点。这些国家在美洲、非洲和亚洲的东印度群岛都这么着，来到中国自然也不会例外。这也是葡萄牙人进来以后，给中国沿海形势带来的最大变化。以往前来骚扰的海盗，不论人多人少，只在沿海一带抢掠粮食、财物和男女人口，一般抢了就走，并不停留，更不敢轻易深入内地。大多是打一枪换一个地方，一拥而来，也一哄而散。葡萄牙人一来，直闯地方官府，进宫求见皇帝，摆出既来之则安之的架势。尽管这些兼有海盗和海商两重身份的葡萄牙人一再被地方官府拒绝，或被驻军驱赶，欲在中国拿下通商据点的念头，始终如一，从不放弃。

葡人最先看中的，是浙江宁波附近一个名叫双屿的海岛。该岛重峦叠嶂，树木葱茏，地势险要，明初整饬海防，专门派出官兵在此驻守。此后天下承平日久，朝廷武备废弛，岛上原有驻军不知不觉消失，只保留在地方官府吃空饷的花名册里。两个本地海盗头目，一个来自福建的李光头，一个来自安徽歙县的许栋，乘虚而入，占岛为王。葡寇和倭寇如苍蝇逐臭，闻腥即至，三股势力很快在此合流。他们既统御海上的不法生意，所有驶往海外船只都控制在其手中，一切走私贩私活动也都由其包揽；同时，又明火执仗当强盗，劫掠浙江、福建沿海富裕村镇，甚至攻州掠府，对抗官军。本地一些"富户大姓"欲从中分肥，不惜投靠这个中外盗寇联合体，有的为其打掩护，有的为其通风报信，踩点指路，窝赃销赃，闹得闽、浙沿海一带鸡飞狗跳，老百姓生命财产没有安全保障。

嘉靖二十六年（ 1547年 ），南赣巡抚朱纨奉旨赴浙江剿寇，并提督福州、兴化、漳州、泉州、建宁五府军务。他来到浙东，看出葡寇、倭寇和本地海寇结成势力盘踞双屿，是闽、浙沿海祸乱之源，决定拿双屿开刀，一举捣毁这个大匪窟。他先命一名副将扫清外围，逐步将双屿围困起来，等待时机收网。岛上盗寇有恃无恐，竟派人与刚刚抵达宁波城内的日本贡使互通款曲，企图里应外合，打明军一个措手不及。朱纨截获匪首密信，正好将计就计，深夜发动奇袭，将这匪窟踹了个底朝天。在双屿围剿战中侥幸漏网的李光头逃回福建，不久又伙同一帮葡萄牙人在自己家乡作乱，烧杀抢掠，无恶不作。朱纨带兵赶到福建，在闽、粤两省交界的招安将李光头及96名葡盗捉拿归案，应受害百姓所请通通斩了。本地一帮与中外盗寇有染的人，在双屿之战后骤失重利，无不怀恨在心，正伺机进行报复。此时，给朱纨安上"擅权滥杀"种种罪名，由一些地方官员出面，买通大奸臣严嵩，让嘉靖爷下旨"系狱论罪"。朱纨不甘受辱，愤然自杀，留下一声长叹："剿外国盗易，剿中国盗难；剿滨海之盗犹易，剿衣冠之盗犹难。"

接替朱纨提督东南沿海军务的都御史王纾，深知盗寇内外勾结之害，索性集中打击勾结葡贼、倭寇的大小内奸，严密监视里通外国的"衣冠之盗"，外寇因此难以摸清岸上虚实，经常一登岸便陷入灭顶之灾。葡人在闽、浙的落脚点相继被朱纨拔除，又慑于王纾所部咄咄逼人的态势，不得已退出闽、浙，辗转回到广东境内。但葡盗与别的盗寇有所不同，除杀人放火、奸淫掳掠，还把在非洲贩卖黑人为奴的恶习带来，掳掠中国人口，进行转手倒卖。他们急于在广东找块牢靠地盘，囤积赃物，也囤积人口，靠近广东沿海的澳门岛，很快就成了他们的重点目标。