沙普尔大军掌握战场的有利态势，连续获得九次胜利，使他的名声因英勇善战和指挥若定，传遍世界各国。但是在美索不达米亚的设防城市之中，只要最坚强且最古老的尼西比斯，仍旧为罗马人据有，沙普尔就不可能完成他的计划。尼西比斯从卢库卢斯（Lucullus）时代［译注］卢库卢斯（Lucullus, Lucius Licinius, 110 B.C.56 B.C.）是罗马将领，曾任财务官、行政长官，击退本都国王米特拉达梯（Mithradates）的入侵，以生活奢华著称于世。起，就有东部雄关的美名，在这十二年内，为对抗沙普尔的大军，受到三次壮烈的围攻（338年、346年、350年）。这位君王鞭策大军进行六十天、八十天和一百天的不断攻击，三次都受到重大损失，在羞辱状况下被罗马军队击退。尼西比斯是范围广大且人口众多的城市尼西比斯现代已减少到只有一百五十户人家，沼泽地区生产稻米，肥沃的草原从摩提尔（Mosul）一直延伸到底格里斯河，覆盖着城镇和乡村的遗址。，离底格里斯河有两天行程，位于迈西乌斯（Massius）山麓优美而肥沃的平原地带，四周围绕三重砖墙，外有很深的护城壕。卢西里阿努斯伯爵（Count Lucilianus）率领守备部队实施英勇抵抗，受到民众义无反顾的支持。尼西比斯市民在主教训诲下众志成城狄奥多尔（Theodore，7世纪出生于耶路撒冷的教皇, 642 A.D.649 A.D.）把这样的奇迹归于埃德萨的主教圣詹姆斯，主要原因是为了保?自己的国家，他带着罗马皇帝的图像来到城墙上，派遣一支蚊蚋大军去叮咬战象的鼻子，使一大群新来的塞纳契里布人（Senacherib）感到非常难受。，面临即将到来的危险使他们向军队效力。他们认为沙普尔的目标是要在这里扶植波斯殖民地，把他们驱赶到遥远的蛮荒之地，去做野蛮人的奴隶。他们因前两次的围攻获胜，得意洋洋充满信心。

伟大的国王自尊心受到打击，率领着波斯人和印度人的联合部队，第三次向尼西比斯进军。一般用于战场的投射机具，或者是拿来破坏城墙的攻城序列，因为罗马人对这种技术极为精通，所以无法发挥作用，围攻很多天毫?进展。沙普尔想到一个解决的办法，真无愧是东部的君王，那就是要运用自然界的力量。当时正是亚美尼亚高山积雪融化的季节，从平原和尼西比斯城之间流过的迈多里乌斯（Mygdonius）河尼布尔（Niebuhr, Carsten, 1733 A.D.1815 A.D.，德国探险家和科学家）虽承认迈多里乌斯河会涨水，他在那里看到一座十二孔的桥梁，很难相信他怎么把一条小溪当成宽阔河流。当时有很多情况仍不清楚，所描述的巨大挡水工程，就让人无法相信。，就像尼罗河一样泛滥成灾，淹没邻近的地区。波斯人使用大量劳工，把城市下方的河道堵住，然后筑起土堤把河水限制在里面，这样就成为一个人工的湖泊，再准备一队战船，里面装满士兵。同时有一种机具可以抛射五百磅重的石头，全部排成队形前进，可以与防壁上守备的部队处于同等的高度来接战。高涨的水势带来无可抗拒的力量，对战斗的双方部队都产生致命的作用，后来终于有一段城墙抵不住累积的压力，突然之间崩溃，出现长达一百五十呎广阔的缺口。波斯人立即发起全面的攻击，尼西比斯的存亡到了最后关头。排出大纵深的攻击队伍之际，重装骑兵在前面担任先锋，在泥泞中的行动受到妨碍，还有大部分在冲锋时没有注意，淹死在积水的洼地里面。战象受伤引起狂野的暴怒，使得攻城列队更加混乱，同时四处奔逃，践踏数以千计的波斯弓箭手。万王之王端坐很高的御座，看到部队不幸的混乱场面，只有压住心中的怒气下令收兵，经过几个钟头的整顿后再继续攻击。勇敢的市民抓住机会，连夜施工改进防务。等到第二天波斯人发现，整段缺口部分已经筑成一道六呎高的新城墙。

沙普尔对于没有掌握战机而感到失望，而且还损失两万人马，仍旧发挥不屈不挠的意志，继续对实力减弱的尼西比斯层层包围。后来之所以没有成功，是他要去防卫波斯的东部各省，对抗马萨格塔人（Massagetae）难以抗拒的入侵。等他获得东部吃紧的信息以后，立即放弃围攻，迅速离开底格里斯河岸向阿姆河前进。他要从事的西徐亚人（Scythian）战争极为危险而困难，使他马上要跟罗马皇帝签订停战协议，这件事对两位君王都同样重要。后来才知道君士坦提乌斯的两位兄弟，因为在西部发生的事变中死亡，自己面临内战的威胁，他的实力不容分散，要发挥最大努力和勇气应付当前的变局。