公元前 333 年春，亚历山大继续南征，以实施"从陆上打击敌舰"的战略。此时，波斯皇帝大流士三世也率大队人马御驾亲征，最后驻扎在亚历山大背后的伊苏斯城。亚历山大闻知，立即回师迎敌。那一年秋，大流士三世探到马其顿军将至，便派出了骑兵、轻装步兵防守城郊的品那拉斯河，同时也调配其他部队配合作战。战争伊始，亚历山大就设计战略先让双方进入混战状态，减少马其顿军被波斯军的箭矢所伤的机会。短兵相接之后，波斯军想方设法将马其顿军逼至河里，但遇到了马其顿军的竭力抵挡，因而战斗异常激烈。战场上正攻势猛烈、两军寸步不让的情形下，大流士三世却被吓破了胆，居然不顾整个战局，自个逃之夭夭了。波斯皇帝弃阵而逃让激战中的波斯士兵无不震惊，纷纷停止了进攻，并迅速撤退。马其顿军见状穷追不舍，直到夜幕降临才收兵回营。

伊苏斯战役，马其顿军夺下了波斯军营地。除此之外，马其顿军还俘虏了大流士三世的母亲、妻子和儿女，缴获了穷奢极侈的物品和大量的黄金。这场战争，一方面是马其顿军靠着完善的战术和完备的武器打败了敌人，另一方面也是波斯国王大流士三世贪生怕死，怯阵脱逃使军心大乱所致。伊苏斯战役的意义也远不止上面所说。获胜后的马其顿军队，事实上控制了波斯帝国的西部，同时，马其顿舰队在爱琴海的霸权地位也得以确立。

公元前332年春，亚历山大的军队包围了推罗城，并用了七个月的时间将推罗城夷为平地。战争期间，有80艘腓尼基战舰、120艘塞浦路斯舰船归降马其顿军，亚历山大如获至宝，命其歼灭推罗舰队。推罗舰队见敌舰来势汹汹，不仅规模甚大而且阵容严密，遂决定避其锋芒，龟缩于港口内。亚历山大见状叫好，令部队加紧筑堤，然后将擂石器安放在堤坝尽头。与此同时，他又命令士兵在战舰上也安设擂石器，配合作战进攻。推罗舰队见势不妙，便使出偷袭一招，结果被马其顿舰队发现。此番偷袭战中，推罗海军绝大多数战舰失去了战斗力，再也不敢轻举妄动。而此时马其顿军发动攻城的时机已经成熟，亚历山大遂下令攻城。在马其顿军冲入城内之时，马其顿的舰队也得手，全歼推罗舰船。而塞浦路斯舰队也从另一边杀入，占领了推罗城北部。至此，推罗一战终于结束。

此时的马其顿军士气高涨，亚历山大又瞄准了下一个目标--远征埃及。远征的途中又是一番苦战，尤其是加沙一战。当拿下加沙后，亚历山大率部队水陆两路向埃及齐头并进。在那里，马其顿军倒是没费什么劲。因埃及总督见大势已去，所以不得不客客气气地"欢迎"亚历山大到来。在那里，亚历山大终于稍稍停歇了一下，在那修建了亚历山大里亚城，将其作为马其顿的海军基地。直到这个时候，亚历山大终于实现了"以陆地打击解决波斯海军"的战略，心腹大患终于解除了。