1382年，方孝孺经人举荐应征至京，正式引起朝廷的注意。朱元璋喜他学问博洽，品行又端庄，却没有给他安排什么职位，只把他礼送还乡。后来因仇家构陷，方孝孺被系于京，朱元璋在名单上看到，一笔就把他的名字给勾掉了，让他回乡继续读书。1392年，方孝孺又被荐召至京，此时的方孝孺已文名满天下，史传称时人评价他的文章“醇深雄迈”，“每一篇出，海内争相传诵”。这一回朱元璋给他安排了汉中府教授的一个闲职。朱元璋这么做倒并不是真的要把方孝孺给雪藏起来，朝中局势叵测多变，他不希望看到这个性子耿直的年轻人一不小心卷入漩涡稀里糊涂掉了脑袋。朱氏江山要传之久远，总得有些得力的臣子才行。到了汉中，方孝孺在教授这个职位上却干得很用心，与当地诸生讲学不倦，言必称“道德”；封地在成都的蜀献王为其名声所动，礼聘其为世子师，还尊之以殊礼，把方孝孺的读书处名为“正学”，方孝孺“正学先生”的大号就是这么来的。

1398年建文帝即位，即把在士林中已然声名卓著的方孝孺召为翰林侍讲，第二年迁侍讲学士，国家大政也经常听取他的意见。建文帝好读书，每有疑难，就召来方孝孺讲解。大臣临朝奏事，每有决定不下的，就召方孝孺协助批答。举凡修纂《太祖实录》、《类要》诸书，方孝孺皆为总裁，可见圣眷之隆。燕王举兵南犯，朝廷决定北上征讨，所有诏檄也都出自方孝孺之手。

1401年，燕兵攻掠大名时，方孝孺曾向建文帝建议，可急令辽东诸将入山海关攻永平，真定诸将渡卢沟捣北平，趁燕兵回救可以大破之。到了第二年五月，燕兵即将过长江，建文帝身边已无兵可调，他建议以割地的许诺来换得喘息的机会，等到四方勤王的兵马到达，再与北军在长江上作一决战，虽是书生论兵，倒也切中关节。

当燕兵掠沛县，烧粮船，中原空虚之时，方孝孺深以为忧，无奈之下，他秘密写信给燕王世子朱高炽，想离间朱棣父子，孰料朱高炽收到信后不启封，直接送到了朱棣面前，使得这一计谋流产了。但后来许多史家认为这一说法太不靠谱，临阵对垒，哪有笨到想靠离间父子关系侥幸取胜的？张履祥在一份备忘录中称，方给世子写信，本意是劝他以至诚感动其父退兵，终守臣节，使父子俱得保全，而不是要离间他们父子感情。

北军渡江时，有大臣劝建文帝突围出城，以图他日再兴，方孝孺则坚持应该固守京城以待援兵，“即事不济，当死社稷”。六月乙丑，金川门被李景隆和谷王指挥人打开，北军蜂拥而入。是日，方孝孺被执下狱。

朱棣记着当日离开北平时姚广孝的话，想让方替他起草登基的诏书。要知道，起草新皇登基的诏书对一个文臣来说可是至高的荣誉，朱棣认为，方孝孺没有理由，也不应该拒绝。朱棣派了方孝孺的两个学生廖镛、廖铭去狱中劝说，方破口大骂：亏你们跟我学了这么多年，连最基本的道义和是非都不懂吗？