接到李大钊寄来的《青春》，陈独秀一气读完，深深为李大钊的浩然正气所触动，陈独秀忽又想起章士钊对李大钊的评价：“才不如识，识不如德”。他嘴角不禁浮起一丝笑意，自言自语道：“守常（编者按：指李大钊，下同）其文如其人啊！”

正如陈独秀所料，《青年杂志》影响迅速扩大开来，但是树大招风，康有为于9月20日发表致总统总理书，主张“以孔子为大教，纳入宪法”。这显然与《新青年》所主张的革新思想是格格不入的。

陈独秀针锋相对，在10月1日出版的《新青年》第2卷2号上，他提出学习西洋文明的主张，认为“不必远道乞灵于孔教”，掀起了打倒孔家店的文学革命风潮。此后，《新青年》的影响继续扩大，在国内有发行处74处，国外已发行到新加坡。

1917年1月4日，蔡元培任北京大学校长。随即，他向教育部请示派陈独秀为北京大学文科学长。陈独秀就任文科学长，在北京大学校园里一时议论纷纷，赞同与贬斥沸沸扬扬，引发了一阵风波。风波平息下去后，陈独秀住到北池子箭杆胡同9号（今20号），《新青年》编辑部同时搬到了北京。

1917年1月底，陈独秀为继续倡导文学革命，响应胡适《文学改良刍议》一文，写了《文学革命论》：“余甘冒全国学究之敌，高张‘文学革命军’大旗，以为吾友之声援。旗上大书特书吾革命军三大主义，曰，推翻雕琢的阿谀的贵族文学，建设平易的抒情的国民文学；曰，推倒陈腐的铺张的古典文学，建设新鲜的立诚的写实文学；曰，推倒迂晦的艰涩的山林文学，建设明暸的通俗的社会文学。”结尾，他豪气干云地宣称：“予愿拖四十二生的大炮，为之前驱！”

陈独秀始终高举“民主”和“科学”两面旗帜，活跃在批判封建主义的最前线。《新青年》直接发起了新文化运动，并推动它在全国的发展，为马克思主义在上海乃至全国的传播准备了条件。1919年6月，陈独秀因为散发《北京市民宣言》遭到反动政府逮捕，在监狱中关押了98天才被释放。这期间陈独秀受李大钊的影响，思想慢慢发生转变，逐渐向马克思主义者转变。